曾經有一個糾錯的機會擺在本屆諾獎評委面前
得知自己獲獎的大隅良典
撰文 | 求勇（得克薩斯州大學副教授）
責編 | 陳曉雪
大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授贏得諾貝爾獎是生物界毫無懸念的一件事。可以說，作為細胞自噬的第一人，他獲獎只是時間早晚的問題。日本記者這幾年到發獎的時候都在他單位附近等著。有趣的是，今年消息提前走漏，正式公布前2小時實驗室里就開始慶祝了。
細胞自噬的研究已經有五十多年了。「自噬」（autophagy）這一說法由比利時的諾貝爾獎得主克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）首先提出。自噬有點像細胞內的消防隊，哪裡出現危機就上哪兒，馬上構建雙層防火膜，把出問題的蛋白質或細胞器等拉到溶酶體，安全地消滅掉了。作為消防隊，人體的自噬系統不行的話，疾病就擋不住了。很長一段時間，細胞自噬的研究是用高等動物來做的，特別是挪威的 Per Ottar Seglen 和保羅·格登（ Paul Gordon）20世紀80年代的工作，對其現象和控制有一定的了解，但對其重要性和機理卻沒有頭緒。大隅良典在20年前開始的的工作為自噬的研究帶來了突破性的進展。
43歲開始獨立研究的諾獎得主
大隅良典，1945年
大隅良典教授1945誕生於第二次世界大戰末，他的父親是九州大學工程方面的教授。多少受點家裡的潛移默化，大隅良典也想走學術路，但文科及動手都不是強項，就學理科。大學開始學化學，不久發現化學很無聊，沒什麼意思，改了當年開始熱的分子生物學，按部就班地又讀了博士，不幸地是居然畢業就是失業，找不到工作！在導師的指點下，他去了美國洛克菲勒大學跟傑拉爾德·埃德爾曼（Gerald Maurice Edelman）教授做博士後，度過了生命中極為憂悶的一段日子。大隅良典讀博時是做大腸桿菌的，在埃爾德曼實驗室開始做哺乳動物，但轉向太大，兩年沒搞出什麼東西，好在實驗室來了邁克·賈溫斯基（Mike Jazwinski）, 他帶來個好玩意：酵母！酵母很容易耍，又便宜用，出結果快，大隅良典就跟賈溫斯基學著幹了。
一年後在祖國的召喚下，大隅良典回了日本，寄人籬下在東京大學安樂泰宏教授的組裡做助理，一干就是11年。1988年，43 歲的大隅良典才獨立出來，開始了「不成功便成仁」的自噬的征程。
很快，大隅良典就決定要用酵母來對自噬的基因進行海選。酵母海選是個常規技術，利用類似的方法，利蘭·哈特韋爾（Leland Hartwell ）和蘭迪·韋恩·謝克曼（Randy Wayne Schekman）找到了調控細胞周期和蛋白質運輸的基因，得到了諾貝爾獎。
1993年，大隅良典海選自噬基因這篇劃時代的文章悄悄發到了不起眼《FEBS Letters》上。這個研究在當時真沒人注意，誰敢說這是劃時代，這人肯定是瘋子！而且酵母即便是缺了自噬，在正常條件下也活蹦亂跳，挺樂呵似的，自噬的重要性似乎也沒什麼。
海選帶來14個新基因，可夠忙活了，實驗室就開始擴張了！1996年來了個好機會，大隅良典跳槽到國立基礎生物學研究所擔任教授。這也是他生涯中的一個重要轉折點，實驗室大了條件也好了，引進了些精兵強將，比如擅長動物研究的副教授吉森保（Tamotsu Yoshimori）、博士後水島昇（Noboru Mizushima），而自噬的研究不再只是酵母，還擴展到植物、老鼠和人。後面的幾篇經典文章就這樣「順理成章」地出來了。
可以說，大隅良典是自噬研究的奠基人。從酵母（yeast）到人（human）, 從質量到數量，從廣度到深度，從基因到方法，他的貢獻不可或缺。而且，他帶出了一批優秀的弟子，成為推進這個領域向前的生力軍。大隅良典得獎是毫無爭議，當之無愧。
大隅良典（前排右二），1996年夏。來源：東工大大隅研究室
自噬領域的其他重要人物
還有幾名科學家在自噬領域的貢獻也很大，但各有千秋。
細胞自噬在分子水平上幾個里程碑的研究發現包括：1）主要參與的蛋白質及其作用，2）自噬和人的身體健康的關係，及其在高等動物和人里的重要性。（經典文章見附錄）。在上述里程碑式的研究中，除了大隅良典，其他科學家往往參與了其中一項，要麼是揭示主要參與的蛋白質及其作用，要麼是闡明自噬在高等動物和人里的重要性。如果得獎的話，總有人會不服。
比如，德克薩斯大學的貝絲·萊文（Beth Levine）有重要發現，她1999年發在《自然》（Nature）上的經典文章第一次發現細胞自噬的基因抑制癌症，闡明了自噬和人的身體健康的關係，把細胞自噬帶到生物界的焦點。2003年，她發表在《科學》（Science）的文章將細胞自噬和壽命、衰老聯繫了起來。不過，她的工作總體來說不夠多和廣，對機理的貢獻小。
德國的桑恩（Michael Thumm）博士領導的一個小組1994年也發表了以酵母為模式生物找自噬的基因的海選。後來桑恩博士也一直堅持在做酵母自噬的研究，但相對不起眼，後來幾個重要的發現沒他的份。因此，他在機理和重要性上的貢獻和大隅良典有距離。
水島昇參與或主導了自噬領域4篇經典文章（見附錄）的研究。他本是個學醫的，拿了醫學博士，發現更喜歡研究，又去讀了個免疫的博士，本想到歐美做博士後，沒找到位置，就跟了大隅良典。先做了酵母，後做老鼠和人等，把自噬領域的重要性提高了很多, 而且他的實驗使得高等動物的實驗得以推進很快。雖然他後來獨立，但估計大家把他的貢獻也算了一部分給大隅良典。雖然他貢獻大，但真要發獎給他，日本人裡面可能都有不服的，因為他進大隅良典實驗室不算最早的一批，一開始也得到了別的同事幫助指導。有的同事比他年資高起步早，文章數量也不少。水島昇早期經典文章里有多少是大隅良典和吉森保的貢獻，也不是外人容易分得清的。
還有一位是美國密歇根大學的丹尼爾·克利昂斯基（Daniel Klionsky）博士，是諾貝爾獎得主謝克曼的徒孫，他開始做的是蛋白質的運輸，而且是比較偏的一條；獨立後他也用酵母找運輸基因的海選，相當一部分和自噬的基因有重合。因此他的研究對自噬的機理有幫助，但他相當長的時間還是以運輸的角度為主，並沒有很快的跳車到自噬方向來。因為自噬早期重要性不清楚，在美國的基金競爭激烈的環境下，跳早了會很糟糕，他很可能拿不到基金資助。蛋白質的運輸當時要好些（美國佛羅里達大學有個早期做自噬的教授就堅持不下去，20世紀90年代末改了課題）。
克利昂斯基領導組織能力很強，對這個領域的發展起了很大的作用。自噬早期有個大問題是自噬基因的名稱，因為有幾家先後做了酵母海選，其中有不少重複，但卻各有各的叫法，同一個基因有時有幾個不同的名，容易搞的稀里糊塗。他牽頭統一了命名。後來領域熱了，新人多了，又帶來了問題，他又組織聯繫幾百人寫文章，減少錯誤和麻煩。克利昂斯基還辦起了個紅紅火火的期刊《自噬》（Autophagy）。他還聯繫了搞藝術的，居然編導出了台叫「自噬」的舞蹈！克利昂斯基是個難得的好人，周圍老師和學生有困難麻煩，他都很熱心幫忙；也是少有的重視教學的老師，想盡辦法提高教學質量。
如果卡羅琳醫學院的評委們真要從這些（另外還有幾個，比如吉森保）自噬領域的科學家中再挑也可以，但肯定會帶來爭議。往年評委可能不怕爭議，今年萬萬不行。最近好幾個評委捲入到義大利外科醫生馬基亞里尼（Paolo Macchiarini）的醜聞里了，焦頭爛額，自顧不暇，幾個月前甚至有傳說今年不評生理學或醫學獎了。這種情況下，他們自然是挑個四平八穩的了，選大隅良典大家都不會有意見。
或許可以增加一個名額
亞歷山大·瓦爾沙夫斯基（Alex Varshavsky）。來源：alchetron.com/
不過生理學或醫學獎有3個名額卻只給一個人，也有點浪費了。有好些個優秀的科學家還排隊巴望著呢，而且還有搞小動作的，「聰明」點的就跑去人少的化學獎那邊排隊。如果評委們有膽識的話，今年其實可以藉機糾正諾貝爾化學獎帶來的一個錯誤，把生理學或醫學獎的一個名額給加州理工的亞歷山大·瓦爾沙夫斯基（Alex Varshavsky）。
瓦爾沙夫斯基的貢獻是闡明了泛素-蛋白酶體系統對蛋白質裂解的作用。如果說自噬是大規模的殺傷（mass destruction），泛素－蛋白酶體帶來的是更專一的目標性摧毀（target destruction）。自噬的蛋白質裂解有一部分也是用了泛素。生理學或醫學獎以前也有時把有點關係但又不太緊的工作串一起發了。瓦爾沙夫斯基的泛素工作在生物界的重要性也沒什麼爭議，2004年被化學獎評委「坑」了。當時他離生理學或醫學獎的距離很近，但化學獎評委搶了先把獎給了另外三個搞泛素的人。
對於泛素在生物界的重要性，瓦爾沙夫斯基起了主要作用。他主要貢獻包括發現泛素系統的第一個生物功能，第一次顯示泛素化專一性的根源，發現泛素第一個生物體內的底物，被蛋白酶體裂解的蛋白質泛素鏈的鏈接方式，極早揭示泛素參與調控多個重要的生物途徑（包括DNA修復，基因表達，細胞周期，危機應對，蛋白合成等等）。化學獎一搞，他的諾獎希望基本上就沒了。
因此，2004年的諾貝爾獎公布以後，不少科學家聯名在《科學》（Science）發文（http://science.sciencemag.org/content/306/5700/1290），替瓦爾沙夫斯基叫屈。
瓦爾沙夫斯基獲得獎項也不少，超過25個，包括大家熟悉的生命科學突破獎、 拉斯克基礎醫學研究獎、沃爾夫醫學獎、路易莎·格羅斯·霍維茨獎， 蓋爾德納國際獎等，只差一枚諾貝爾獎。
本來評委們今年其實可以藉機糾錯，可惜了他們的認識高度有限。
有朋友可能認為瓦爾沙夫斯基應該對諾獎看開，呵呵，這種事換大家身上，有幾個人真能看開的？
附：自噬研究的經典文獻解讀
細胞自噬在分子水平上幾個里程碑的研究發現包括：
1）主要參與的蛋白質及其作用；
2）自噬和人的身體健康的關係，及其在高等動物和人里的重要性。
我們按照時間順序來回顧一下幾篇重要文獻：
1.Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization ofautophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174
1993年，大隅良典第一次對自噬相關的基因進行海選，在酵母里找到了近百個突變，14個參與的基因，這是研究自噬作用機制最重要的一步。
2.Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T.,George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature395, 395-398
這個多步驟的共價結合反應機理讓人感覺細胞自噬真不簡單！雖然其功能怎樣還說不清，但第一次讓大家感到它的奇妙，對細胞自噬開始另眼相看。這篇文章很容易就被《自然》（Nature）接受。這可能是大隅良典在牛刊上的第一篇論文。
3.Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y.,Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I.,Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates proteinlipidation. Nature,408, 488-492
這又來個多步驟的共價結合反應，第一次直接將蛋白質和自噬作用最難解的自噬體膜掛上了鉤，在機理上可能是最重要的一步！但整個過程現在還像看魔術，特別是自噬體膜到底怎麼開始形成，擴張，收攏包圍，還是搞不清。
4.Mizushima N, Sugita H, Yoshimori T, Ohsumi Y. (1998) A new protein conjugation system in human. The counterpart of the yeast Apg12p conjugation system essential for autophagy. JBC 273, 33889-92.
細胞自噬的這同一套基因在人里也有！不只是酵母的自娛自樂。
5.Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. (1999). Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1.. Nature,402, 672-6
細胞自噬居然和癌症直接鉤搭上了！自噬在人的身體健康自然起重要作用。這一研究也從此扇起了細胞自噬在生物界的熱風。
6－7.Kuma, A. Hatano M, Matsui M, Yamamoto A, Nakaya H, Yoshimori T, Ohsumi Y, Tokuhisa T, Mizushima N. (2004). The role of autophagy during the early neonatal starvation period. Nature 432, 1032–1036
Hara T, Nakamura K, Matsui M, Yamamoto A, Nakahara Y, Suzuki-Migishima R, Yokoyama M, Mishima K, Saito I, Okano H, Mizushima N. (2006)
Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. 441(7095):885-9.
細胞自噬居然和生長發育及神經性疾病直接掛鉤了！細胞自噬在生物領域從此牢牢地佔據了重要的一席。
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