人類創造和修復自身的鍊金術

導讀

親愛的讀者，你曾夢想人類擁有金剛狼那樣神奇的傷口自我修復能力嗎？或者能像壁虎或蠑螈那樣，能夠再次生出丟失的完整器官？——或許你也像我一樣，曾經有過這樣的夢想，那時候，我們都還是個孩子，還沒到習慣讓現實囚禁夢想的年紀！現在，我想讓你和我一起，聽聽科學家的講述，看看組織工程和人造器官技術，怎樣讓我們燒傷的皮膚得以再生，讓我們損壞的器官得以恢復，讓人類在某種程度上得以超越上蒼所設諸多界限，一步步讓我們這個兒時美好的夢想，一點點照進現實。

撰文杜亞楠（清華大學醫學院生物醫學工程系研究員）

編輯木東

快瞧！在放光！希望已見分曉，我們混合數百種原料，混合至關重要；將造人原料從容調好，把它裝進圓瓶，外封泥膠，蒸餾以適度為妙，這件工作完成得靜靜悄悄。

快要成形！混合物質活動得更加顯明！信念也愈來愈逼真：被禮讚為造化的神秘品，我們敢於憑智慧加以陶甄，平常為造化有機地構成，我們則使其逐漸地結晶。

玻璃瓶發出美妙之力的聲音，瓶中物質濁了又清，終要定型！我看見一個可愛的男性小人，模樣兒玲瓏透頂。我們和世界還要奢望什麼更多的東西？

上面的文字摘自歌德的巨著《浮士德》，描寫了用類似「鍊金術」的方法混合數百種原料實現人造人的魔幻場景。古今中外人類一直夢想能夠像「造物主」一樣創造人體，以獲得再生的超能力。從拔根毫毛就可變出猴子猴孫的孫大聖，到具有神奇自愈因子可瞬間修復傷口的金剛狼，這些通向長生不老和金剛不壞之身的故事如能成為現實，正如歌德詩中所述，「我們和世界還要奢望什麼更多的東西？」

《浮士德》中用鍊金術方法在燒瓶中造人的場景（圖片來自維基百科）

其實大千世界之神奇遠遠超出我們所能想像：蜥蜴和壁虎在危機關頭可以自主斷尾，隨後自愈如初；一種叫蠑螈的兩棲動物在短時間內可完整再生晶狀體、角膜，尾巴、下肢和大部分心臟等器官，且不留疤痕。然而我們人類就沒有那麼幸運了，當疾病、創傷給機體造成較大損傷，大多數情況下，人類都無法像蠑螈等動物一樣實現完整的自我修復和癒合。

然而，上帝是公平的，雖然「忘了給我們翅膀」，人類有科學和技術「帶領我們飛翔。」日新月異的科技改變著世界和人類自身，使人類在某種程度上得以超越上蒼所設諸多界限，化神話為現實。我們今天要跟讀者朋友介紹的組織工程和再生醫學，就有可能讓人類擁有金剛狼和蠑螈一般的再生能力，是人類創造和修復自身的「煉丹術」。

組織工程簡史

下面讓我們穿越時空，在不同的歷史時期，去治療兩位急需就醫的病人：一位皮膚深度燒傷，另一位患有晚期肝硬化。如果我們穿越回19世紀末的醫院，當時的醫學已經可以通過「拆東牆補西牆」的皮膚移植（如從大腿取材）來治療燒傷患者，但遺憾的是對肝硬化病人卻束手無策；如果我們穿越回20世紀末，燒傷病人就已經可以靠解凍即用的組織工程人造皮膚來修復再生傷口，而如果肝硬化病人運氣好的話，在漫長的等待後，也有機會找到供體，接受肝移植重獲新生；而如果我們穿越到21世紀末，到那個時候，生物3D列印技術就有可能可以直接在病人的燒傷區域，根據燒傷的情況，精準快速的重構新皮膚，而肝硬化病人也有望能夠移植一個全新的人造肝臟——這不正是歌德夢寐以求的么？

上面的穿越帶我們初步領略了人類組織修復技術的發展和展望。其實，早在2500多年前，印度人就開始用自體皮膚移植的方法為受鼻刑的犯人重塑鼻子。到了19世紀70年代，英國醫師George Pollock第一次用異體皮膚移植（從另外一個人獲得皮膚）的方法治療了一位燒傷的8歲小女孩。然而對於像肝臟這類大型複雜器官， 直到1954年在美國波士頓的麻省總醫院才實現了人類第一例同卵雙胞胎間腎臟移植的醫學壯舉。隨後，人類在1967年實現了肝臟移植和心臟移植。

從相對簡單的皮膚到複雜如肝臟的器官移植，為人類組織和器官的再生和修復提供了有效手段，至今依然是很多疑難雜症的終極治療方法。然而，無論是自體移植還是異體移植，都會對捐獻者造成病痛和損傷，而且要找到合適的供體也非常困難，有時只能聽天由命，看過《喬布斯傳》的人都還記得喬幫主在加州苦苦等待肝臟捐獻那一段的煎熬，以及得知信息當晚就坐著私人飛機到田納西州接受肝臟移植的緊迫和驚險。據統計，我國目前約有100萬終末期疾病患者亟需器官移植，但其中真正能夠獲得器官捐助的人僅有1萬人，大量病患在漫長的等待中喪失了最佳的治療時機，令人扼腕嘆息。

上：第一個生物材料「皮膚替代物」Integra的發明者Ioannis Yannas博士和John Burke醫生；下：第一個組織工程產品「人造皮膚」Apligraf發明者Eugene Bell博士，組織學表徵顯示Apligraft可模擬天然皮膚表皮和真皮的雙層結構。（圖片據參考資料[1][2]製作）

需求是發明創造之母，為了攻克上述醫學難題，「組織工程和再生醫學」應運而生。讓我們再穿越到1970年代的美國波士頓，此時細胞生物學和材料科學正蓬勃發展，兩個領域的交叉也呼之欲出。來自波士頓兒童醫院的骨科醫生William Green首次用分離的軟骨細胞結合脫鈣骨對患有軟骨缺損的兔子進行了軟骨再生實驗。麻省理工學院的材料學家 Ioannis Yannas教授和麻省總醫院的臨床醫生 John Burke經過大量的嘗試了，最終發明了一種由天然膠原蛋白和多糖組成的生物材料，作為「皮膚替代物」，移植後可有效的促進真皮再生（成為後期商品Integra的原型）。其後麻省理工學院的細胞生物學家Eugene Bell教授更是將人的皮膚纖維細胞和角質化細胞分離，並結合天然膠原蛋白製造出具有天然「表皮真皮雙層結構」的仿生人造皮膚，這名教授隨後投身產業界，創立了著名的Organogenesis（中文譯為器官再生）公司，經過10餘年漫長的臨床試驗，於1998年推出了第一個獲批的帶有異體活細胞的組織工程皮膚產品Apligraft。

伴隨著業界的風起雲湧，以1993年美國麻省理工學院的化學工程師Robert Langer和麻省總醫院的臨床醫生Joseph Vancanti共同發表在《科學》雜誌上的關於組織工程的綜述文章為標誌，組織工程作為一門新興學科被學術界廣泛認可。《科學》雜誌上這篇被奉為經典的文章里，這兩位組織工程領域的「先行者」總結了20多年來領域內的相關科學研究成果，如此定義這個充滿無限可能性的學科：「這是一個多學科交叉的領域，運用工程和生命科學的原理開發生物代替物，以恢復、維持和改善組織功能。」

從那時候起直到今天的20多年間，這個「做造物主工作」的學科開始了更加波瀾起伏、激動人心的發展歷程。

像建樓一樣構建組織和器官

結合組織工程三要素在體外將細胞種植到生物材料支架上在富含活性因子的培養環境中構建人造組織。（作者供圖）

在Langer和Vancanti的《科學》綜述中，構建「人造組織」的思路和方法與建樓如出一轍：生物材料就是人造組織的「腳手架」，提供支持和塑形的功能；組織大廈中的「一磚一瓦」是由各類細胞構成的，決定了組織活性和功能的核心；大樓中還需要有水、電等能量物質，這由各類具有不同生物活性的可溶性因子（一般是培養液中的各類生長因子和激素等）所完成——這構成了組織工程中的「三要素」。隨後，就像「鍊金術造人」中所描述的那樣，將裝載有各類細胞的生物材料支架浸泡在富含千百種活性因子和營養成分的培養液中，在模擬生理溫度（37℃）和酸鹼度(pH 7.4)的生物反應器中培養成組織。

組織構建的核心元素是細胞，包括成體細胞和幹細胞。成體細胞是分化的成熟細胞。我們不妨打量一下自己，每個成年人都是由200多種、約1014（100萬億）個成體細胞構成的生命體。我們的生老病死、喜怒哀樂都是這海量細胞相互作用的結果。原代成體細胞可通過組織分離獲得，我國早期從事組織工程研究的上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的曹誼林醫生，就和前面提到的麻省總醫院的Vancanti合作，將分離的軟骨細胞種植到具有人耳輪廓的生物材料支架上，然後植入到老鼠背部，形成了攜帶有耳朵結構軟骨組織的Vancanti老鼠。和體細胞對應的另一類細胞是幹細胞。一個「干」字盡顯其重要性：幹細胞是可分化成其他種類功能細胞（如皮膚細胞、肝臟細胞等）的「萬能細胞」，包括從胚胎中獲得的胚胎幹細胞、從成體組織中獲得成體幹細胞，以及經過體外誘導的多能幹細胞等。神奇的幹細胞還可以在保持自身特性的同時不斷複製自己，可以提供大量的細胞來源。不要忘了，我們每個生命都是從一個受精卵分裂產生的胚胎幹細胞不斷複製和分化而生，而生命的衰老也和體內成體幹細胞不斷枯竭相關。2007年日本學者山中伸彌通過導入4個基因，成功將皮膚細胞誘導成具有胚胎幹細胞特性的誘導多能幹細胞(iPSCs)，從此不同種類細胞之間的界限被徹底打破，也使得孫悟空拔根毫毛變出猴子猴孫的神話有可能變成現實（拔掉的毛髮前端一般都會有皮膚細胞殘存，吳承恩先生真有先見之明）。

人造組織帶來的醫學奇蹟

歷經半個世紀的發展，已有多款人造組織工程產品問世，擴展著人類醫學可及的疆域。目前，包括前面提到的Apligraf和Integra在內，已有多款人造皮膚上市，應用於燒傷、燙傷等大面積皮膚損傷和皮膚潰瘍（如糖尿病足潰瘍）的修復。 另外，人造皮膚在美容整形領域也展現出巨大潛力，現在靠「美圖秀秀」才能實現的變膚、美顏「幻象」，未來都有可能通過人造皮膚來真正實現。

另一項代表性的組織工程產品是人工角膜，可用於先天性失明或者意外事故導致的視網膜損傷的修復。將患者自身角膜幹細胞放到生物材料支架中，通過體外培養形成含活細胞的「組織工程人工角膜」。另外，也可以用動物角膜經過脫細胞化處理，保留角膜有效成分形成「脫細胞化人工角膜」。中國再生醫學公司研製的「艾欣瞳」脫細胞人工角膜是全球第一個上市的同類產品。移植人工角膜可對角膜潰瘍的病人進行角膜修復，讓患者重見光明的夢想得以照進現實。

組織工程還為新生命的孕育帶來了希望。中國不孕不育人口已超過5000萬人，其中20%左右的不孕不育與女性子宮內膜損傷有關，導致受精卵無法著床發育。中科院遺傳與發育生物學研究所戴建武教授和南京鼓樓醫院的婦產科醫生合作，用從患者自身骨髓中抽取的間充質幹細胞，附著在膠原膜上通過培養構建「人造子宮內膜」，移植到患者子宮內壁的受損部位，引導子宮內膜再生，一般３至５個月就能使患者子宮內膜重新修復，此組織工程療法是世界首次，已使很多不孕的媽媽順利生產出健康的寶寶。與此同時，組織工程骨、軟骨等產品也相應問世，為運動和衰老損傷等相關疾病的治療帶來了希望。

需要指出的是，上述組織工程產品一般需要進行手術移植，有可能給患者造成潛在的損傷。組織工程領域的最新進展，可進行微小尺度人造組織的構建，實現微創療法。筆者所在的研究團隊開發的可注射人造微組織技術，借鑒了半導體工業中微加工技術，可以製作形貌、特性精確可控的微尺度（毫米之下）生物材料支架，為細胞生長提供骨架和適合的三維生長微環境，具有良好的彈性和可注射性，能夠通過注射器直接注射到病患部位，實現高效微創再生治療。此新型「可注射微組織微創再生療法」已在動物試驗中成功醫治了下肢缺血性疾病和肝病，展現出良好的臨床應用前景。我們有理由相信，未來組織工程、幹細胞等再生醫學療法，將成為和藥物、介入等療法並列的醫學治療手段供患者選擇，成為治療疑難雜症的利器。

人造器官的挑戰

相信你已經發現，當今組織工程產品主要集中在皮膚、角膜和骨骼等結構、功能相對簡單的組織類型，而人體其他更加複雜器官的構建是這一領域的終極目標和挑戰。人體組織器官從結構複雜程度上可分為四個層次：平面組織、管狀組織、空腔臟器和實質器官。其中結構最簡單的是平面組織，通常由多層細胞組成，如皮膚、角膜、子宮內膜等；管狀結構一般由構成屏障和行使功能的「上皮或內皮」以及行使支持功能的外層組成，通常作為液體或者氣體的通道，例如氣管、食管、血管、尿管、淋巴管等；空腔臟器內部含有大量空間，具有由內皮細胞內層和平滑肌/結締組織外層所組成的雙層結構，相對於管狀結構，空腔臟器能夠行使更加複雜的功能，包括膀胱、子宮、胃、腸、膽囊等；實質性臟器是相對於空腔臟器而言內部實心的臟器，包括人們常說的五臟即：心、肝、脾、肺、腎等。

組織工程在平面和管狀器官都已經取得了較大的成功，而空腔和實質性器官在所有組織器官中功能和結構最為複雜，實現這些複雜器官的構建是本領域的最大夢想，也是當前研究的最大難點和挑戰。以人體最大的臟器肝臟為例，成人肝臟重達1-1.5千克，由大約50萬-100萬個六邊形結構的肝小葉所組成，包含七種總共1012（一萬億）個細胞，以及緻密交錯的血管和膽管網路，行使包括代謝、合成和解毒等500多種重要功能。

因此，要想人工建造像肝臟這樣如此複雜的器官，其難度和挑戰可想而知，而組織工程學研究日新月異的發展給構建複雜器官帶來了新的希望，我們將在下一次為讀者詳細介紹幾種目前非常有前景的器官再造技術，敬請期待吧。

參考資料

[1] http://www.slate.com/articles/video/video/2016/01/ioannis_yannas_looks_back_wistfully_on_the_surprising_discovery_of_artificial.html

[2] http://www.apligraf.com/professional/images/whatIsApligraf.gif

[3] Tissue Engineering, Science. 260 : 920-926 (1993)

4.The History of Tissue Engineering and Regenerative Medicine in Perspective, Springer. Fundamentals of Tissue Engineering and Regenerative Medicine P5-12 (2009)

杜亞楠，博士，清華大學醫學院生物醫學工程系研究員、長聘副教授、博士生導師。本科畢業於清華大學化學工程系。博士畢業於新加坡國立大學生物工程系。在美國麻省理工學院和哈佛醫學院進行博士後研究。2010年起受聘於清華大學醫學院生物醫學工程系。從事組織工程、生物材料和再生醫學等領域的科研和教學工作。

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