給力！中國原創肺癌新葯，首次人體試驗結果出爐

ESMO報道記者：渝小蘇

來源：醫學界腫瘤頻道

「目前正在同時進行2個臨床試驗，這兩個研究預計會在明年6月份結束。如果試驗結果理想，該葯有望在明年年底在我國上市。」張力教授說。

圖：張力教授在ESMO2016大會上做口頭報告

丹麥當地時間10月7日～11日，2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在丹麥哥本哈根如期舉行。

9日，中山大學腫瘤防治中心張力教授報告了一項國產第三代EGFR-TKI（表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）I期臨床試驗結果（NCT02274337），醫學界記者也在第一時間對張力教授進行了採訪。

首次人體試驗研究細節揭秘

該試驗藥物為我國純自主研發的新葯AC0010（艾維替尼），是針對T790M突變耐葯位點的三代EGFR-TKI。

研究於2014年10月啟動，截止今年8月共入組52例經EGFR-TKI治療後耐葯的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，評價AC0010的安全性、抗腫瘤活性、葯代動力學等信息，並試探II期臨床試驗的推薦劑量。

試驗共設置9個藥物劑量坡度，分別為：50mg，Qd；100mg，Qd；200mg，Qd； 350mg，Qd； 175mg，Bid； 250mg，Bid； 550mg，Qd； 300mg，Bid； 200mg，Tid。

1.藥物相關不良反應：

試驗中發現的藥物相關不良反應包括：腹瀉、皮疹、轉氨酶升高、瘙癢、手足綜合征、噁心、食慾下降、甲溝炎、間質性肺炎等，多數為輕度（不良反應事件評價標準CTCAE≤2級）。3例患者出現導致劑量限制的不良反應，包括：3級ALT升高（200mg，qd），AST升高（250mg，bid）及皮疹（550mg，qd）。5例患者出現嚴重不良反應：2例間質性肺炎，1例ALT升高，1例皮疹和1例食慾下降。

2.腫瘤治療情況

試驗的總體有效率（ORR）為38.9%，疾病控制率（DCR）為73.1%，其中包括7例T790M陰性突變。每日有效劑量在350mg至600mg之間，ORR為55.6%，DCR為86.1%。一日兩次（bid）的ORR為62%，DCR為90%，高於一日一次（qd）和一日三次（tid）。

目前有患者仍在繼續進行治療，觀察到的最長使用時間為56周。

圖：藥物有效率情況

3.葯代動力學

在100~550mg劑量範圍內，藥物代謝動力學與藥物劑量成比例關係。中位血漿半衰期為7.8小時（7.6~8小時），沒有觀察到食物影響。

與QD劑量相比，BID的劑量方法能夠縮減0.4倍的血漿濃度波動，提高2-3倍最小血葯濃度，1.28倍AUC曲線下面積。

4.試驗病例舉例

在彙報中，張力教授也展示了2例病例（如下圖）：

左側的病例為一名50歲的NSCLC男性患者，接受吉非替尼治療16個月，出現了T790M突變耐葯，後給予AC0010 250mg Bid口服，12周後達到影像學部分緩解（PR）；右側病例為63歲的NSCLC女性患者，接受了36個月的吉非替尼和3個月阿法替尼的治療，實驗室確證T790M突變，給予AC0010 300mg Bid口服後4周達到部分緩解，12周仍然為部分緩解。

圖：試驗病例展示

5. 試驗結論：

（1）AC0010是一個安全性良好的藥物：

多數藥物不良反應在1~2級，並且是短暫的，僅有3個藥物相關的劑量限制性毒性被觀察到；藥物主要的不良反應有腹瀉、皮疹和轉氨酶升高；

最高劑量沒有達到最大耐受劑量（600mg/24h）。

（2） AC0010是一個有前景的治療EGFRT790M+的NSCLC患者的藥物：

劑量在350mg每日一次和600mg每日一次，ORR為55.6%（20/36）

劑量在175mg，每日二次和300mg每日二次，ORR為62%（13/21）

（3） AC0010藥物代謝動力學在研究劑量範圍內，與藥物劑量成比例關係；食物沒有影響AC0010的生物利用度，中位血漿半衰期為7.8小時（7.6-8小時）

（4）Ⅱ期試驗的推薦劑量為250mg每日二次和300mg。

（5）劑量擴大試驗正在進行。

有潛力！療效可與已上市三代藥物媲美

來自比利時安特衛普大學的Christian Rolfo教授點評了此項研究。他認為，AC0010很可能是繼目前唯一上市的第三代EGFR-TKI--AZD9291之後最有潛力的藥物之一。

和AZD9291類似，AC0010已經表現出「promising（充滿希望的）」抗腫瘤活性（客觀緩解率高達62%），同時緩解期持續時間也非常可觀。

圖：Christian Rolfo教授現場點評

同時，Rolfo教授也對研究提出了的幾點不足和疑問。會後張力教授在接受《醫學界》記者專訪時也對這些疑問做出了回應。

1、病例數是否太少？

張力教授：處於安全的考慮，病例數少是首次人體臨床試驗共同的特點。這次在ESMO大會上報道的是今年6月份之前的數據，6月份之後的數據將有望在今年的世界肺癌大會中進行彙報，其病例數將達到100例左右。II期研究的患者數量將擴大到200例左右。

2、是否能夠對腦轉移的患者有效？

張力教授：此次I期研究的入組標準中包括腦轉移的患者，但要求患者腦轉移病情穩定，因此是否對腦轉移有效尚不明確。相信隨著病例數的擴大能看到進一步的結果。

3、與其他EGFR-TKI相比，副作用相對較明顯，如AST/ALT升高（1-4級不良反應）的發生率達到了50%，而腹瀉、嘔吐（1-4級不良反應）的發生率分別為75%和12%。

張力教授：這些不良反應大多較輕，如大於3級的腹瀉、嘔吐發生率為0%，而大於3級的肝功能異常發生率為1%。就臨床實踐而言，肝功能異常確實是比較重要的不良反應，需要引起重視，而其他常見的副作用如皮疹、腹瀉、嘔吐都相對較輕，對患者的影響不明顯。

4、研究入組的是對EGFR-TKI耐葯的患者，AC0010能否直接用於EGFR突變的患者？

張力教授：目前正在進行這方面相關的多中心臨床研究，最終結果有望在明年的ASCO年會上公布。可以確認的是，AC0010針對的首個適應證是T790M突變陽性的耐葯患者，下一步是否能夠直接成為EGFR突變患者的一線治療尚未可知，值得期待。

5、能否應用於對AZD9291等其他第三代EGFR-TKI耐葯的患者？

張力教授：由於AZD9291尚未在我國上市（目前正在進行III期臨床試驗），因此在國內無法開展此項研究。但是AC0010是中美聯合研發的藥物，美國的臨床試驗時間較晚，等到美國研究者探索到合適的藥物劑量之時，可以考慮開展此項研究。

AC0010離上市還有多遠？

AC0010是國家十三五重大專項資助的藥物，是目前國內在研的第三代EGFR-TKI中最先成功完成人體試驗的藥物，目前已經在進行II/III期臨床試驗，並進入了我國新葯加快審批流程。

張力教授在採訪中透露，目前正在同時進行2個臨床試驗，1個是2期臨床試驗的拓展，即T790M突變陽性的EGFR-TKI耐葯患者的用藥有效性，另外1個是有T790M突變，但未服用EGFR-TKI的患者的用藥有效性。這兩個研究預計會在明年6月份結束。如果試驗結果理想，該葯有望在明年年底上市。

除了以上研究，未來還將進行更大、更深入的3期臨床試驗，包括TKI耐葯患者應用AC0010與化療的頭對頭研究，以及第一代EGFR-TKI與AC0010的頭對頭研究。

當然，目前的I期臨床試驗只是一個開始。隨著研究樣本量的擴大，藥物的療效是否能保證，毒性能否不加重，這是最令研究者擔心的問題。例如，在此前剛公布的TIGER-X研究中，已獲FDA「突破性治療藥物」資格的第三代EGFR-TKI藥物Rociletinib（CO-1686）因療效不佳而被迫終止。

但是，張力教授仍然充滿信心。「國產葯有這樣的上市機會非常難得。畢竟目前三代EGFR-TKI中，除了AZD9291就是這個（有希望臨床應用）。」張力教授如是說。

為了創新藥物，我國布局了至少20年

張力教授表示，目前我國進行臨床試驗的條件基本成熟。也就是說，面對任何一個藥物，我們都能夠完全做到符合國際標準的首次人體試驗。

這一次的首次人體試驗能夠被國際認可，也證實我們的臨床試驗水平已經具備了國際水準。

「之前，我們在幫國外的I、II、III期臨床試驗『打工』的過程中，學到了知識，鍛煉了隊伍，這些儲備都為國產葯的創新研發打下了基礎。目前我們在臨床試驗方面已經越來越不成問題。」張力教授表示。

以AC0010為例，這次的I期試驗進程我國比美國快，這在之前是不可想像的。而除了AC0010外，還有不少國產創新藥物如PD-1抑制劑，都正在國內外同步進行臨床試驗。

但是，我國在基礎研究方面還有很大差距，還需要更多的人才與資金投入。對此，張力教授充滿期待：「我們現在已經有了first-in-human（首次人體試驗），希望有越來越多的first-in-class（全新創新葯）能夠出現。」

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