諾獎的細胞自噬與腫瘤治療到底有啥關係

2016 年諾貝爾生理學與醫學獎授予了日本科學家大隅良典，以獎勵他在 " 細胞自噬機制方面的發現。" 所謂的細胞自噬是細胞組分降解與再利用的基本過程，即細胞能夠消滅自身內部物質，大致的過程是將那些準備自己吃掉的物質包裹進一個膜結構里，然後運送到一個被稱作為 " 溶酶體 " 的回收機構里進行分解。

細胞自噬這種作用不只是 " 回收利用 " 這一種生物功能，還影響到應對感染、胚胎髮育和細胞變異等，而且還直接影響著腫瘤的發生髮展、對藥物的響應和耐葯，下面我們來簡單地概述下這方面的知識。

一、細胞自噬與腫瘤的關係

細胞自噬是細胞在某些刺激因素下，細胞里有些囊泡性結構直接把損傷的蛋白或細胞器，運送到溶酶體進行降解的過程。生理狀態下的細胞自噬，參與了細胞器的更新再利用，也參與了細胞內生物能量的再利用。對於維持細胞穩態有積極的作用。細胞自噬活動在真核生物中高度保守，受到嚴格的調控，一旦細胞自噬過度激活，細胞就啟動自殺程序。

但是對於腫瘤細胞而言，細胞自噬反而為癌細胞提供了很多的營養，起到了促進腫瘤發展的作用。按照細胞自噬與腫瘤的關係劃分，腫瘤相關基因可以分為三類：

EGFR、ALK 等原癌基因，PTEN 等抑癌基因，原癌基因和抑癌基因在自噬途徑共同作用，相互抑制。

以 DAPK 基因為代表的參與自噬活性調節的基因，通過促進細胞死亡而抑制腫瘤形成。

直接執行細胞自噬的基因，直接的功能就是抑制腫瘤的發生，這些基因發生了失活突變就容易誘發腫瘤的產生。

研究比較清楚的是位於人類 17 號染色體長臂上的 Beclin1 基因，該基因突變在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤中都比較常見。老鼠模型里該基因突變會造成自發性肺癌、肝癌發生率提高。

常用的化療藥物依託泊苷、順鉑等造成的 DNA 損傷，可引起細胞自噬活性增強，這一過程涉及到 P53 蛋白上調，即正常狀態 P53 蛋白水平很低，P53 蛋白不斷被生產，又不斷被降解，當 DNA 損傷後，P53 蛋白的細胞自噬減慢，為細胞的 DNA 修復等贏得時間，如 DNA 不能被修復，則 P53 調控細胞進入凋亡。

我們都知道人乳頭瘤病毒（HPV）的持續感染與宮頸癌、肛門癌的發生密切相關，現在已經明確高危型 HPV 病毒的兩個蛋白 E6 可以與 P53 蛋白結合，增加 P53 這個關鍵抗癌蛋白的自噬降解速度。而低危型的 HPV 來源的 E6 蛋白與 P53 蛋白結合不會促進 P53 的自噬降解。這也部分解釋了為何低危型 HPV 不致癌。這裡可以看出來病毒可是夠狡猾的，不過其實它們還沒有智慧到那個地步，只是進化選擇的原因。多數病毒侵入人體細胞，都會被細胞自噬給吞併，並將其病毒的屍體碎片展示在細胞表面，激發人體的免疫系統識別。目前這些難以處理的病毒，是它們進化出一些機制逃避細胞自噬，或者利用了細胞自噬。

細胞自噬與腫瘤發展的關係，目前比較接受的是有時起到了促進作用，有時起到了抑制作用，而且這兩種作用在很多時候互相轉化。

抑制作用：比如正常時候，自噬清理受損的細胞器、蛋白，避免誘發腫瘤。

促進作用：自噬也通過清理化療與電離輻射受損的大分子或細胞器，保護了被化療藥物攻擊或放療輻射攻擊的腫瘤細胞，使得其避免了凋亡。另外當環境不如意，血管形成不足，腫瘤細胞在血液里遊走（循環腫瘤細胞）時，通過細胞自噬提供營養及能量，避免自身凋亡。

這裡插一句，為何一些化療藥物做基因檢測提示對藥物敏感等，主要是這種邏輯，化療藥物破壞 DNA，但是人體有機制修復 DNA，或者及時將受損 DNA 吞噬掉，這使得藥物產生了耐葯，但是化療藥物的敏感和副作用涉及的基因很多，所以並不是像靶向藥物那麼直接對應。如果我們可以準確地預測化療藥物療效或副作用，通過加點什麼提高療效或降低副作用，這就是真是太好了。但是這個過程涉及到的基因實在太多，現在還搞不清，所以大多數化療藥物基因檢測的臨床信用級別都比較低。

二、細胞自噬與腫瘤的治療

多種抗腫瘤治療都可以誘導腫瘤細胞自噬的發生，比如他莫昔芬等雌激素受體拮抗劑可誘導乳腺癌細胞發生自噬。三氧化二砷治療惡性膠質瘤的過程上調了腫瘤細胞的自噬。自噬可能是細胞對抗腫瘤治療的一種耐受機制。

既然上面我們說到細胞自噬是腫瘤細胞對化療藥物耐葯的一個原因，那麼我們同時使用抑制細胞自噬的藥物如氯喹，然後同時進行化療，是否能增加化療的效果呢？這個是被研究證實了的。因為化療或電離輻射能增加細胞自噬的強度，但是自噬水平升高導致了癌細胞產生了抗性。但為何沒有在臨床使用這種策略，主要是抑制細胞自噬也是一把雙刃劍，沒有較大規模的臨床試驗，任何治療都需要慎之又慎的。但在化療和低劑量輻射治療時，輔助自噬抑製藥物，可能未來成為腫瘤治療的新思路。

三、與細胞自噬相關的藥物

我們說不清楚細胞自噬在腫瘤的發生髮展，究竟是在扮演警察，還是壞人。而且它的角色還在經常變換。但是這阻止不了科學對其的探索，並且相信終究有一天，我們可以很好地利用細胞自噬這個利器。

目前與細胞自噬密切相關的藥物主要有兩類：

西羅莫司、三氧化二砷為代表的細胞自噬促進藥物。西羅莫司、依維莫司、雷帕黴素這些通過抑制 mTOR 蛋白活性誘導細胞自噬。

氯喹為代表的細胞自噬抑製藥物，可用於增加癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。

上面兩種藥物該怎麼用呢？這首先需要治療細胞自噬在腫瘤的發生髮展起什麼作用，當然這並不容易。但是我們可以先了解細胞自噬的強度，這可以通過免疫熒光觀察 LC3 的表達水平，但由於目前腫瘤細胞自噬作用的複雜性，目前觀察以 LC3 來預測藥物對細胞自噬的影響還不成熟。

VPS34 是 PIK 的一個催化亞基，其在調節自噬體成熟過程中扮演重要的作用，以 VPS34 蛋白為靶點的小分子藥物有 SAR405，可以特異性抑制 VPS34，進而專一性地抑制自噬的形成。在癌細胞里 SAR405 可以抑制癌細胞飢餓所誘導的細胞自噬的發生。這為後續運用這種藥物抑制腫瘤拓寬了方向。當然這個藥物應用臨床還需要等待，因為細胞自噬比較複雜。

四、EGFR 抑制劑與細胞自噬

EGFR 在腫瘤的增殖中起到重要作用，有時 EGFR 蛋白表達量升高，有時則以突變的形式存在。如非小細胞肺腺癌存在 50% 的 EGFR 基因突變，因此使用 EGFR 抑制劑 EGFR-TKI，如易瑞沙、特羅凱或凱美納可以較好地控制腫瘤，對於腸癌患者，EGFR 高表達且 KRAS 基因野生型的情況下，可以使用西妥昔單抗（抗 EGFR 的蛋白大分子靶向藥物）進行治療。

研究顯示，使用吉非替尼或厄洛替尼可以誘導癌細胞的自噬水平升高。EGFR-TKIs 誘導高水平自噬對非小細胞肺癌的癌細胞具有保護作用，因此有研究發現 EGFR-TKI 與細胞自噬抑制劑聯合應用，對 EGFR-TKI 耐葯的癌細胞具有協同作用。

氯喹和羥氯喹都是自噬抑制劑，對用厄洛替尼治療後的細胞應用細胞自噬抑制劑，癌細胞的凋亡水平將顯著提升。總之，目前的一些科學研究表明，對 EGFR-TKIs 來說，細胞自噬可能是一種耐葯機制，抑制自噬有可能提高 EGFR 抑制劑的敏感性，但這一研究還存在爭議，沒有確鑿臨床試驗證據前暫未應用到臨床階段。即不是所有的耐葯都可能是耐葯基因的問題，也有一些細胞功能異常的情況，如細胞自噬。

除了 EGFR 的小分子藥物，蛋白大分子靶向藥物西妥昔單抗也發現能激活、上調細胞自噬。腫瘤的細胞自噬也是其耐葯的一種機制。應用氯喹抑制自噬後將能提高西妥昔單抗誘導細胞凋亡的程度。一項包含 85 名晚期結直腸癌患者的臨床研究表明，西妥昔單抗聯合化療後，Beclin1 或 LC3 表達量低的患者無進展生存期更長，治療效果更好。

目前認為 EGFR 抑制劑包含小分子酪氨酸激酶抑制劑、西妥昔單抗，兩者都能激活高水平的自噬。但是這種自噬作用仍存在爭議。主要如下：

腫瘤細胞上調的自噬是保護癌細胞的，那麼聯合使用自噬抑制劑如氯喹可以增加癌細胞的凋亡。

腫瘤細胞的這種自噬上調，使得那些缺乏細胞凋亡機制的癌細胞發生自噬性凋亡，這是使用激活細胞自噬的藥物，反而可以提高治療效果。

又是一個目前來看讓人困惑的結論，不過可以肯定不同的腫瘤時期，細胞自噬對於癌細胞的作用是不同的。因此怎麼將 EGFR 的靶點藥物和細胞自噬配合起來，揚長避短是一個研究方向。

當然如果結論如果是單一的，即細胞自噬只對腫瘤細胞好，或者只對腫瘤細胞壞，都好辦，只需要聯合自噬抑制劑，或者自噬激動劑就可以了，估計也早就被運用到臨床了，不用我的這篇文章介紹了。但是偏偏細胞自噬是兩面性的，未來需要一些合適的預測標誌物來預測，以與 EGFR 的靶向藥物打好配合戰。

五、細胞自噬與腫瘤治療預後

越來越多的證據表明，細胞自噬可以作為患者術後的一個檢測指標，腫瘤組織自噬相關蛋白如 Beclin1 表達與腫瘤的轉移、複發相關，因此可以通過免疫組化的手段檢測這些自噬相關蛋白來預測腫瘤的預後。一般認為，如果 Beclin1 低表達，則患者的預後可能會較差。卵巢癌患者 Beclin1 表達水平高，則患者往往有較高的存活率。

LC3 蛋白的表達水平，可能是肝癌患者術後的有效檢測指標。

癌度說：

細胞自噬對於腫瘤有著雙重作用，在腫瘤的早期生長階段，自噬起著抑癌作用。隨著腫瘤的生長，它們通過多種方式會利用細胞自噬，應對營養缺乏和低氧。但是現在對細胞自噬相關通路方面研究還不是很透徹，如能清晰其分子機制，就可以將其引入腫瘤治療中。

靶向藥物治療會增加腫瘤細胞自噬，但是這種自噬作用對腫瘤細胞的作用還存在爭議。目前已有應用細胞自噬抑制劑或激活劑和靶向藥物的臨床研究，後續癌度將會為大家關注這些研究。目前如何應用細胞自噬這一生物學功能治療腫瘤，而不是被腫瘤細胞應用來對藥物和治療產生抗性，仍需要時間，因為細胞自噬對癌細胞的作用是雙面的，而且角色可變換，這增加了難度，但是相信科學終究會解決這一問題，而且癌度相信細胞自噬將會是一種強大的武器，只是需給它一點時間。

編者：翱宇

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