但求同年同月同日死？問問你的DNA答不答應

「你我三人，今結為生死兄弟，

不求同年同月同日生，

但求同年同月同日死！」

哎呦喂三位大俠且慢！

你們就這麼愉快地決定了，

有問過人家DNA嗎？

文/沈義棟

中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員、博士生導師

每個人體內都有自己的一套遺傳物質——DNA。DNA由A、T、C、G四個不同的核苷酸排列組成，不同的排列方式組成不同的基因和調控元件。它們就像上帝的語言，書寫著生命的密碼。調控衰老的基因自然也是由其編碼。DNA編碼的基因是與生俱來的，因此，長壽的父母往往也有長壽的孩子。

但是，這並不是長壽的全部秘密。時間不僅會使我們長上皺紋，也會在我們的DNA上刻下印記。DNA上有各種各樣的基因，它們的表達時間和表達位置都受到嚴格控制。控制基因表達的除了DNA上的調控元件，還有DNA修飾。

DNA修飾就好比刻在一塊玉石上的精美圖案，它並非與生俱來，而是可以後天添加上去的。同卵雙胞胎的DNA序列完全一樣，雖然他們同年同月同日生，但不是同年同月同日死，這在一定程度上就是DNA修飾的作用。

隨著年齡增長，為應對不同的生活方式和環境變化，DNA修飾會發生很大的變化。DNA修飾可以作為衰老指標直接預測個體壽命。英國愛丁堡大學的科學家曾對近5000名老人的DNA甲基化修飾進行統計分析，發現甲基化修飾所預測的年齡比實際年齡大5歲以上的老人，死亡風險增加21%。在衰老研究中，DNA修飾被形象地稱為「表觀遺傳學時鐘」。

那麼，這些DNA編寫的長壽密碼是如何起作用的呢？根本而言，長壽密碼的作用在於維持我們體內的各種穩態。

如果把人體比作一台機器，那麼這台機器在不停運轉的同時也在不停地損耗。如同工廠里的機器需要維護保養以使其正常運轉一樣，為了抵消運轉時產生的損耗，人體內也有一套高效的維護機制來修理損壞的分子零件、清理各種垃圾分子。所謂的穩態就是維護機制和損耗之間的有機平衡。就像所有機器一樣，人體也會老化。漸漸地有一天，體內的維護機制趕不上人體的損耗。當細胞不能維持穩態時，生命的天平開始傾斜，衰老的魔爪漸漸靠近，最終將生命徹底侵蝕。

人體內的穩態有許多方面。下面就來談談當前衰老研究認識較深的兩個方面。首先是蛋白質的穩態。試想一下，當你的房間堆滿很多年前的雜物和垃圾，導致你不能很快找到自己需要的東西時，你是否很難保持愉快的心情和高效的工作效率？同樣，當細胞內堆滿垃圾蛋白時，它的生命活動也會受到影響。目前人們認為，垃圾蛋白堆積破壞了蛋白質的穩態，是造成疾病和衰老的重要原因。

細胞清除垃圾蛋白是一個很神奇的過程，其中一種清除方式被稱為「自噬」，即自我吞噬。細胞內有一種特殊的雙層膜結構的小泡，其表面有一些特異性的分子受體，它們能識別受損、變性或衰老的蛋白質及細胞器，並將它們包裹起來，運輸到溶酶體進行消化降解並循環利用。

年輕細胞的自噬能力往往高於年老的細胞。老年人體內細胞的自噬水平下降，各種垃圾蛋白開始積聚。我們看到的老年斑就是蛋白積聚的結果，人們熟知的阿爾茨海默病也是由於Aβ蛋白在神經細胞內大量積聚導致的。

那麼，是不是提高細胞的自噬能力就能延緩衰老呢？理論上來說的確如此。限制飲食獲得的長壽很大程度上依賴於自噬水平的提高。另外，科學家發現，給成年小鼠餵食西羅莫司（一種藥物，可用於治療癌症），也能在提高細胞自噬能力的同時延長小鼠壽命。

活性氧穩態的破壞是衰老的另一個主要誘因。氧氣是一種化學性質很活潑的物質，它能讓萬物生長，也能讓鋼鐵生鏽，活性氧則是更為活潑的含氧離子團。活性氧有一個外號叫「氧毒」，是細胞加速衰老的元兇。過量的活性氧就像分子殺手，它們損傷不飽和脂肪酸、蛋白質、核酸等生命所必需的物質。隨著年齡的增長，人體內活性氧清除的效率越來越低，直至皺紋凸顯，疾病纏身。

既然活性氧那麼可惡，那我們是不是該徹底清除它們呢？並不是的。活性氧主要在細胞的能量工廠——線粒體中產生，是負責傳遞能量的搬運工。微量的活性氧是維持細胞正常生理活動所必需的。將小鼠的活性氧降低到正常水平以下並不能讓它們活得更長。

另外，運動能加速呼吸作用，同樣也能加速產生活性氧，而這對健康是有益無害的。正常細胞內有一整套完善的機制來清除多餘的活性氧。當活性氧含量上升時，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶等抗氧化酶的表達也會上升，迅速將過多的活性氧消滅。因此，當周圍的人因為細胞內活性氧的積聚而日漸衰老時，那些經常運動的人因為體內抗氧化酶的表達持續保持在較高水平而暫時躲過了歲月這把「殺豬刀」。值得注意的是，一直堅持劇烈運動的人體內抗氧化酶的水平並不比偶爾運動的人高。

——選自《科學畫報》

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