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Cancer Discov:雌激素驅動免疫抑制,促進腫瘤惡化

Cancer Discov:雌激素驅動免疫抑制,促進腫瘤惡化



對於乳腺癌、卵巢癌而言,雌激素影響腫瘤發展很好理解,但是它抑制抗腫瘤免疫的機制尚未被研究清晰。

近期,美國Wistar研究所最新發現,雌激素信號在腫瘤微環境中行使免疫抑制功能。這一研究成果有助於推進免疫治療與抗雌激素藥物結合,從而顯著延長癌症患者的生存時間。相關研究成果發表在《Cancer Discovery》期刊。


雌激素信號促進腫瘤組織增長、惡化


雌性激素會與兩個高度親和性受體——ERα、ERβ結合。當腫瘤組織呈現ER陽性,雌激素會傳遞信號,促進腫瘤增長和惡化。正因為如此,ER陽性乳腺癌常常需要接受抗雌激素治療,例如他莫昔芬(tamoxifen)。這種治療策略會降低腫瘤組織中的雌激素信號,但是它會增加身體其他部位的雌激素信號。


Wistar研究所的腫瘤微環境及轉移研究教授José R. Conejo-Garcia博士解釋:「我們已經知道,雌激素對腫瘤細胞的直接影響,而腫瘤微環境也腫瘤的惡性發展、抗癌藥物的效果起著關鍵作用。同時,大多數免疫細胞都表達有雌激素受體,所以我們推測,雌激素在癌症發展過程中勢必發揮著重大作用。」

為了驗證猜想,Conejo-Garcia團隊進行了一系列動物和體外試驗。結果發現,雌激素信號會促進髓源性抑制細胞(MDSCs)的聚集,並增強細胞活躍度。MDSCs屬於免疫細胞,與腫瘤治療抗性有關。這意味著,雌激素會聯合髓源性抑制細胞「雙管齊下」,抑制抗癌免疫。


以動物為模型發現,補充雌激素會促進腫瘤的生長,而切除卵巢阻斷刺激分泌後,動物體內抗腫瘤免疫活性增強,腫瘤惡化被延遲。重要的是,對於免疫缺陷小鼠,腫瘤惡化並沒有差異。這意味著,雌激素促進腫瘤生長的作用依賴於抗腫瘤免疫的抑製程度。


此外,Conejo-Garcia團隊發現ERα雌激素受體責激活STAT3 信號通路(與癌細胞生存、MDSCs聚集有關聯)。同時,ERα可以通過激活JAK2、SRC蛋白的活力,激活 STAT3通路。


這些信號通路會在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等癌症中被激活。考慮到雌激素廣泛存在,包括男人和絕經後的女性,所以研究人員認為,研究抗雌激素治療策略能夠對多種癌症提供新的治療策略,且這一策略可以阻斷髓源性抑制細胞和腫瘤的增殖、惡化。


備註:文章編譯、整理自「Estrogen signaling impacted immune response in cancer」。

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