抗癌免疫療法，和它帶來的「超級倖存者」
文菠蘿
(一）
2002年初，40歲的Joseph Rick被診斷為晚期黑色素瘤，一年多後，所有治療宣告失敗，癌症也已經轉移到全身，他體重從200斤降到80斤，生命岌岌可危。2003年底，醫生告訴了他實情，勸他回家做好最壞打算。2003年聖誕節，Joseph給自己買的聖誕禮物是一塊墓地。
但13年後，54歲的 Joseph獲得心理學博士，專門研究重症病人心理。
無獨有偶，2004年初，22歲的Sharon Belvin正在準備自己的婚禮，突然晴天霹靂，她也被診斷晚期黑色素瘤，並且已經肺轉移。在接下去的幾個月，她接受了所有可能的治療手段，但效果都不理想，新的癌細胞到處滋生。醫生告訴她，再活六個月的機會不到50%。
但12年後， 34歲的Sharon完成了婚禮，並且有了一雙漂亮的兒女。
Joseph和Sharon，兩位曾被癌症宣判死刑的人，不僅還活著，而且非常健康，體內查不出任何癌細胞。
這樣的人，我們稱為「超級倖存者」（Super-Survivor）。
（二）
給予他倆新生命的，是同一個新型免疫藥物，叫CTLA4抑制劑，商品名叫Yervoy。據估計，它已經治癒了超過一千名晚期黑色素瘤患者。
CTLA4抑制劑，和最近火爆無比的PD1抑制劑原理類似，都屬於「免疫檢驗點抑制劑」。
免疫細胞是我們身體的保護神。有很多因素可以激活免疫細胞，來對抗各種病原體，清除體內壞死細胞，殺滅癌細胞等。但任何東西都是過猶不及，當免疫細胞過於活力四射的時候，容易誤殺「圍觀的吃瓜群眾」正常細胞。因此，機體進化出了一些「剎車機制」，來平衡免疫系統，防止它使出「洪荒之力」。
CTLA4和PD1，這倆存在於免疫細胞上的蛋白，就是這樣的「剎車」，我們叫它們「免疫檢驗點」。
癌細胞知道了這個秘密，於是進化出了猛踩剎車的能力，免疫檢驗點被啟動，免疫細胞無法完成對癌細胞的追殺。
「免疫檢驗點抑制劑」，無論是CTLA4抑制劑，還是PD1抑制劑，都是為了釋放被腫瘤踩住的剎車，讓免疫細胞去碾壓癌細胞。
現在PD1藥物火爆得一塌糊塗，幾乎成了免疫療法的代名詞，但實際上，在PD1顯示療效之前，2011年CTLA4抑制劑Yervoy被FDA批准上市，才是真正新一代免疫治療藥物興起的標誌。
坦白地說，當Yervoy上市的時候，並沒有掀起太大的波瀾，遠沒有後來的PD1藥物Keytruda或者Opdivo火爆。很多專家都不看好Yervoy，認為只是一個很普通的葯。主要原因有二：
1：副作用不小
Yervoy的原理是激活免疫系統來對抗癌症。但是過度激活免疫系統也是很危險的，可能造成嚴重腹瀉，皮疹等「免疫副作用」。它們和化療副作用不一樣，但同樣危險。在第一個3期臨床試驗中，60%使用Yervoy的患者病人出現了免疫副作用，其中10%~15%是嚴重副作用，不少人無法堅持，被迫退出了臨床試驗，甚至有14名使用這個藥物的患者死亡，其中至少7名是由於免疫系統被過度激活。
2：效果很普通
臨床試驗中，Yervoy治療病人的中位生存率是10個月左右，而對照組是7個月左右。當時很多人下結論：Yervoy能平均延長壽命3個月，並不驚艷。
大家可以看看下面這個生存曲線圖，黃色是治療組（Yervoy+化療），藍色是對照組（只用化療），可以看出雖然顯然黃色好一些，但好得不多。後來多項臨床試驗證明，使用Yervoy藥物的患者，也只有25%左右能活過3年。
療效一般，副作用不一般，因此，沒什麼人覺得Yervoy是革命性藥物。
（三）
但隨著時間推移，這個葯看起來越來越好，甚至有點神奇。
一方面隨著經驗積累，副作用開始慢慢可控，沒那麼恐怖。但更主要原因是大量Joseph和Sharon這樣存活超過10年的「超級倖存者」出現了，這是以往幾乎任何抗癌藥物都沒有見過的！
剛才提到，使用Yervoy，3年存活率是25%左右，對比化療的12%，有進步，但不驚艷。但誰也沒有想到，整整10年過去了，使用Yervoy患者，存活率依然在20%以上！
下面這張長期追蹤的生存圖非常直觀：使用Yervoy免疫療法，36個月以後生存曲線幾乎是水平的，說明3年以後，幾乎沒有患者死亡。換句話說，雖然這個葯對很多人無效，但一旦起效，並且突破3年這個坎，患者就有極大機會能活到10年，成為「超級倖存者」，很多人可以說被治癒了!
這才是免疫療法真正牛x的地方！
歷史上，晚期黑色素瘤病人2年存活率僅為15%，而現在一個新葯，讓10年存活率超過20%。
這還只是個開始！
3年後，PD1免疫療法橫跨出世，徹底引爆了抗癌圈，因為它副作用更小，而效果更好。更神奇的是，1+1>2，當使用CTLA4抑制劑+PD1抑制劑的混合療法，黑色素瘤療效再次提高了一個台階。
對比兩年生存率，CTLA4抑制劑是30%，PD1是45%，而CTLA4+PD1混合療法高達75%!
混合療法使用還比較新，長期生存數據未知，但完全有理由相信，這裡面會出現更大量的「超級倖存者」。
（四）
現在，把多數黑色素瘤變為慢性病，並治癒部分患者，已經是非常現實的目標。
不僅是黑色素瘤，目前CTLA4+PD1的混合免疫療法正在更多類型腫瘤裡面測試，已經有些不錯的苗頭，值得期待。
當然，我們也要非常清楚知道，目前的免疫療法對大部分癌症效果還不好。科學家現在努力的方向，是找到更好的新療法，尤其是更好的組合療法，來幫助更多的患者。
有時候，只需要突破一個瓶頸。
20年前，格列衛突破了慢粒白血病瓶頸，現在，免疫檢驗點抑制劑突破了黑色素瘤的瓶頸，CAR-T突破了大批兒童急淋白血病瓶頸，下一個會是誰呢？
新型靶向藥物？先天免疫系統激活劑？新抗原免疫療法？雙特異性抗體？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫細胞療法？
抗癌新葯開發從未如此熱鬧，大戲一出接著一出，波瀾壯闊。毫無疑問，無論對科學家，患者，還是投資者，現在都是歷史性的時刻。
2011年，對付惡性黑色素瘤，主流方案是化療，患者五年生存率10%。短短5年後，2016年，多數患者會在新型靶向藥物和免疫藥物治療下，成為「超級倖存者」。
無論對黑色素瘤患者，還是醫生來說，這都是夢幻的5年。
現在，期待更多其它患者，也能儘快得到屬於他們的夢幻5年。
本文首發於「菠蘿因子」。
健康君編輯 miffyyz
參考文獻：
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2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.
3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.
4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.
5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.
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