上海科技大學成功解析人源大麻素受體三維精細結構

上海2016年10月21日電 /美通社/ -- 上海科技大學 iHuman 研究所的科研團隊在人類細胞信號轉導研究領域取得重大突破，成功解析了人源大麻素受體 (human Cannabinoid Receptor 1, CB1) 的三維精細結構，為高特異性、低副作用的藥物設計開啟新篇章。10月20日，該項成果以「Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1」為題，在國際頂尖學術期刊《Cell》上發表。該課題的主要工作 -- 結構生物學研究在上科大完成， iHuman 研究所副所長、教授劉志傑，創始所長、特聘教授Raymond Stevens是論文的共同通訊作者，劉志傑課題組博士研究生華甜（與中科院生物物理研究所聯合培養）是論文第一作者，上科大是第一完成單位。

人源大麻素受體 (CB1) 是人類中樞神經系統中表達量最高的 G 蛋白偶聯受體 (G protein-coupled receptor, GPCR)。大麻作為藥物使用已有幾千年的歷史，前人研究結果顯示，CB1是大麻主要有效成分 -- 四氫大麻酚(?9-tetrahydrocannabinol, THC) 的主要作用靶點, 是治療疼痛、炎症、肥胖症以及藥物濫用的潛在藥物靶點。然而，由於長期以來缺乏 CB1的結構信息，基於 CB1的藥物研發並不順利，在過去幾年中多個國際葯企以 CB1為靶點的新葯研發項目均因嚴重的副作用終止，造成巨大的經濟損失。

人體中80%的細胞跨膜信號轉導以及40%的上市藥物均與 GPCR 相關。「GPCR 與其配體複合物的精細三維結構十分有助於了解藥物分子如何影響細胞信號轉導，並且可以有效提高藥物設計的針對性。」劉志傑教授說。

與 CB1特異性結合的小分子拮抗劑在治療肥胖及相關併發症、精神性疾病、肝纖維化和尼古丁成癮等方面顯示了不俗的效果。2006年，首個 CB1特異性拮抗劑利莫那班 (Rimonabant) 獲得了歐洲醫學委員會 (EMA) 的上市批准，用於肥胖症的治療。然而，在美國，該藥物卻因為可能引發焦慮、抑鬱、自殺傾向等精神方面的副作用，而被美國食品藥品監督管理局 (FDA) 禁止使用。由於缺乏對利莫那班與 CB1相互作用的分子層面了解，至今人們對減輕 CB1藥物副作用的努力收效甚微。因此，獲得 CB1-拮抗劑複合物的三維精細結構，分析其作用機制，可以對 CB1拮抗劑類藥物的研發提供新的突破方向及解決方案。「CB1的結構信息對於內源性大麻素系統的功能機制研究極其重要，是長期以來困擾該領域的難題，我們很高興取得了這一歷史性突破」，Raymond Stevens 特聘教授說。

劉志傑課題組博士研究生華甜和其它研究人員共同努力，成功解析了 CB1與小分子拮抗劑 AM6538 複合物的精細晶體結構，解析度達到2.8埃（1埃 = 10-10米）。特別重要的是，該晶體結構揭示了 CB1結合 AM6538 的複雜疏水結合口袋 (binding pocket)。AM6538 非共價的緊密結合模式使其具備了成為長效緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過基於 CB1三維結構的分子對接及動力學模擬分析，該團隊還獲得了不同類型的小分子激動劑與 CB1的結合方式，揭示了配體小分子與 CB1相互作用的新模式。總之，該研究獲得的 CB1三維精細結構對設計更加特異、副作用更小的拮抗劑類藥物具有極大的促進作用。

參與該研究工作的合作單位包括：中科院生物物理研究所、美國東北大學 (Northeastern University)、南加州大學 (University of Southern California)、斯克里普斯研究所佛羅里達園區 (TheScripps Research Institute,Florida)、加州大學聖地亞哥分校 (University of California, San Diego)、中科院上海藥物研究所和 GPCR 研究聯盟 (GPCR Consortium)。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委、美國國立衛生研究院 (NIH)、美國國家科學基金會 (NFS)、上海市政府、上海科技大學、GPCR 研究聯盟的資助和支持。

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