孫麗洲教授：胎兒超聲軟標記在染色體異常產前篩查中的臨床意義及預後分析

>在活產兒中的發病率為 0. 1% ～ 0. 2% ，其中唐氏綜合徵發病率最高(1. 41‰)。除了血清學篩查，超聲篩查染色體異常已逐漸應用於臨床。超聲篩查染色體異常有兩種指標，即結構異常和超聲>。軟標記和結構異常有質的不同。存在結構異常的胎兒，大多數會有不良妊娠結局。而軟標記在正常胎兒中，可以以一定的比例存在。人們之所以對它們感興趣是因為在統計學上它們與染色體異常有關，這就使之成為胎兒染色體異常篩查的潛在工具。

超聲軟標記可以描述為「臨床意義不確定的超聲發現」。它們經常是一過性的、非病理性的，在晚孕期或出生後早期可消失。但由於其在統計學上的意義，在孕期超聲檢查中一旦發現，又不能輕易忽視。隨著超聲學的發展，越來越多的這類超聲軟標記在孕期常規超聲檢查中被發現。這些軟標記的發現，是否需要進一步進行侵入性檢查，重新評估患病風險以及哪一個超聲軟標記更加有意義，目前仍存在爭議。本文回顧性分析 2007 年 5 月 ～ 2009 年 5 月期間在我院進行產前超聲檢查的 12850 例孕婦的超聲軟標記檢出情況，探討其在染色體異常>中的臨床意義及預後。

資料與方法

1.資料來源

2007年5月~2009年5月在我院進行產前超聲檢査的 12850例孕婦，其中單胎妊娠12641例，雙胎妊娠201例，為非選擇性病例。孕婦年齡17 ~42歲，平均27. 9歲；孕齡16 ~38孕周，平均23孕周。

2.方法

(1) 採用美國Philips公司IU22型實時三維超聲儀，探頭為經腹三維容積探頭，頻率3 - 6 MHZ，最人探測透入深度 41.6cm，該探頭可進行二維、三維及四維（實時三維）檢査。取平卧位，首先啟動二維模式進行常規二維超聲檢査；然後將探頭罝於感興趣區進行二維探査，調整掃查角度，啟動四維模式，保持探頭穩定，當屏幕顯示淸晰的三維圖像時，調整檢査區域，可緩慢移動探頭獲得胎兒動態立體圖像並存儲於硬碟中。

(2)本研究採用的超聲軟標記及其檢査方法和診斷標準

本研究採用了如下5種超聲軟標記：頸背部皮膚皺褶 (nuchal fold,NF)增厚，心內強回聲光點，脈絡叢襄腫，腸管回聲增強，輕度腎盂擴張。各種軟標記的檢査方法及診斷標準如下：

NF增厚

檢査方法:胎頭橫切面，顯示透明隔及丘腦後，探頭向後成角淸晰顯示小腦，在中線水平測呈顱骨外側緣與皮膚外側緣間的距離。

診斷標準：NF厚度隨孕周而不同。孕16 ~ 18周吋，NF厚度>5mm,孕18 ~24周吋，NF厚度>6mm，可診斷為NF 增厚。

心內強回聲光點

檢査方法:掃描吋通常用標準四腔心切面，探頭頻率小於5MHz，適當調低增益。

診斷標準：當標準四腔心切面，胎兒心室乳頭肌部位，出現回聲強度等於或大於周圍骨骼回聲的區域時，可診斷為心內強回聲光點。同周圍骨組織相比，心內強回聲光點可被分為3級：1級，低於骨組織回聲；2級，與骨組織回聲相同；3 級，強於骨組織回聲。

脈絡叢襄腫

檢査方法:在胎頭橫切面側腦室水平測量。檢査時應注意觀察雙側脈絡叢，並注意腦室近場脈絡叢囊腫的觀察需排除超聲偽像。

診斷標準：當腦室脈絡叢中出現任何大小與數目的低回聲區域，均可診斷為脈絡叢襄腫。

腸管回聲增強

檢査方法:用5MHz探頭掃査，當考慮腸管回聲增強時，將儀器增益調低，並仔細同周圍骨骼回聲進行比較，以減少假陽性。

診斷標準：當胎兒腸管均勻強回聲區，回聲強度等於或大於周圍骨骼回聲，可診斷為腸管回聲增強。腸管回聲增強可分為局灶性和多灶性。與周圍骨骼回聲相比，其回聲強度可分為3級：1級，弱於骨骼回聲；2級，等於周圍骨骼回聲；3 級，強於周圍骨骼回聲。

輕度腎盂擴

檢査方法:在胎兒腎盂水平橫切面測呈最大前後徑。

診斷標準:5mm≤測量值≤10mm時，診斷為輕度腎盂擴張。

（3）超聲軟標記陽性者的處理方法及隨訪

對於超聲提示胎兒軟標記陽性的孕婦，轉產前諮詢門診由臨床遺傳醫師給予臨床相應處理。諮詢醫師首先根據軟標記為單發或多發以及檢出人群為高危或低危，對胎兒預後和是否進行染色體檢査給予建議，並在孕期進行針對性復査。產後通過電話、出生缺陷登記及產前診斷記錄，追蹤隨訪了部分胎兒的轉歸及染色體檢査結果。

( 4 ) 統計方法

計算各種超聲軟標記的發生率‰和不同軟標記的構成比％。並按照單發或多發，孕婦為高危或低危人群，分別進行統計分析。

結果

1.各種軟標記的檢出情況

在我院進行超聲檢査的12850例孕婦，檢出上述軟標記陽性的胎兒共628例，發生率為48.87‰。五種超聲軟標記的構成比如下：NF增厚佔23.57%，心內強回聲光點佔47. 13% ,脈絡叢襄腫佔6. 21% ,腸管回聲增強佔8.60%，輕度腎盂擴張佔14.49%。各種軟標記的具體檢出情況見表1。

2.非孤立軟標記的檢出情況

在上面檢出的軟標記中，大部分為孤立的，有一小部分為多個軟標記並發或與其他結構畸形並存。628例軟標記陽性胎兒，多個軟標記並存共檢出71例（11. 31%)，與其他結構畸形並存共檢出12例（1.91%)，孤立軟標記陽性545例 (86.78% ) 。

3.各種軟標記的檢出人群分布情況

由於超聲軟標記在高危和低危人群中檢出的意義不同， 我們對檢出的人群分布情況進行了分析。所謂的高危人群， 就是孕婦年齡≥35歲或孕中期血清學篩査高風險的人群。 將未進行血清學篩查或不知其篩査結果的孕婦歸為未知一類。628例超聲軟標記陽性的孕婦中，高危人群共60例 (9. 55%)，低危人群共471例（75%),未知的共97例 (15.45%)。

4.胎兒轉歸及染色體分析結果的隨訪

產後通過電話、出生缺陷登記及產前診斷記錄，追蹤隨訪了部分胎兒的轉歸及染色體檢査結果。628例超聲軟標記陽性者中，繼續妊娠至分娩者488例（77. 71%)，引產12例 (1.91%)，失訪128例（20.38%)。孕期行胎兒染色體檢査者25例，正常核型25例，異常0例。胎兒染色體檢査率 3. 98%，染色體異常率0%。引產的12例胎兒中，11例為與其他結構畸形並存，1例為輕度腎盂擴張在之後的超聲隨訪中發展為腎積水。具體情況見表2。

討論

產前>檢査是診斷先天畸形的重要手段。近些年來，隨著超聲技術的不斷提高及廣泛應用，使得我們能夠更及時、更清晰、更精細的發現胎兒結構異常。因此，越來越多的與染色體異常有關的超聲軟標記被發現。由於產前應用超聲診斷染色體異常困難，超聲軟標記被建議作為染色體異常的潛在標記。但這些軟標記的研究大都以高危孕婦為研究對象，其在低危孕婦中的意義尚不能確定。同時，每一個軟標記可能在1%~5%的正常胎兒中出現，因此，當不止項軟標記出現吋，就更加難以診斷了。各種超聲軟標記在染色體異常產前篩査中的臨床意義，仍存在一定的爭議。

1.NF增厚

NF增厚是第一個被發現的非結構異常的軟標記。我們的研究所採用的截斷值為：孕16 ~ 18周時，5mm，孕18 ~ 24 周時，6mm。起初一些研究建議將6mm作為一個截斷值，然而後來有一系列的研究認為在孕20周前，5mm作為截斷值會更好。因為NF隨著孕周的增加會增厚，最近很多研究認為在不同孕期應該採用不同的標準來判斷NF是否增厚。 至今，國內外尚未對此截斷值作出統一規定。本研究所採用的截斷值標準是目前應用的最多的。

NF增厚是對預測染色體異常最有價值的一項超聲軟標記。NF增厚時，胎兒患唐氏綜合征的危險性將增加17 倍，但是，考慮到侵入性檢査的風險，當其為孤立性時，父母很少選擇羊水穿刺等侵入性檢査。在本研究中，共檢出NF增厚的胎兒148例，只有8例進行了染色體核型分析，且均為正常核型。因為在所檢出的148例陽性胎兒中，有133 例為孤立性的，所以，考慮到羊水穿刺的風險，進行核型分析的例數就很少了。由於本研究的樣本呈較少，此類軟標記陽 性胎兒中未能發現異常核型。接下來的研究應進一步加大樣本量。

2.心內強回聲光點

1.5%-4% 的妊娠會發現心內強回聲光點的存在。本研究中，心內強回聲光點的發生率為2. 3%,與文獻報道一致。對低風險的人群來講，孤立的心內強回聲光點並不增加染色體異常的風險，如果增加染色體異常的風險，侵入性檢査相關的流產概率要比增加的風險人得多，不建議進行羊水穿刺。但是，心內強回聲光點的發現需要進一步的更詳細的超聲檢査以確定是否有其他畸形並存。本研究中296例 胎兒心內強回聲光點陽性的孕婦，232例為低危人群，23例為高危人群，41例未知風險。本院產前診斷中心的醫生根據上述觀點，對檢出的陽性病例提供諮詢意見，只有3例進行了核型分析，且均為正常核型。對2%例心內強回聲光點陽性胎兒的進一步詳細掃査發現，5例並存結構畸形，26例並存其他軟標記。該結果說明，發現心內強回聲光點後，進行進一步檢査的必要性，且可對後續處理方案提供參考。總之，心內強回聲光點陽性，應該進行更詳細的胎兒結構的系 統超聲檢査及與之前風險的相關性分析。當低風險孕婦檢出孤立的心內強回聲光點時，不建議進行羊水穿刺。如果並發其他結構畸形或軟標記，可以重新評估是否進行羊水穿刺。

3.脈絡叢囊腫

本研究中脈絡叢囊腫的發生率為0.3% ,文獻報道孤立的脈絡叢囊腫可發生於1% ~ 2.5 %的正常胎兒中。本研究的檢出率比文獻報道的低，與研究的樣本量不是很大有一定的關係，加大樣本呈可能就會減小這種差異。脈絡叢囊腫與染色體異常的關係，與其孤立性與否有關。當並存其他異常時，染色體異常的風險將很高，通常為18三體，脈絡叢囊腫的出現並不增加21三體的風險。如果不存在其他明顯異常，則胎兒患18三體的風險很低，不建議進行羊水穿刺。閃此，檢測到脈絡叢囊腫，需要更詳細的超聲掃査胎兒是否有重疊指和鉗手。本研究共檢出39例脈絡從囊腫， 27例為低危人群，3例為高危人群，9例未知風險。進一步檢査發現了2例並存其他結構畸形，7例並存其他軟標記，為後續處理方案提供了幫助。本研究中共有9例進行了染色體核型分析，且均為正常核型，這9例均不是孤立性的脈絡叢囊腫。儘管該研究中的9例並未發現異常核型，但羊水穿刺也是必要的。大多數研究更傾向於將脈絡叢囊腫作為更進一步詳細超聲評估的指征，而不是侵入性診斷的指征。本研究也是採用上述觀點，對陽性病例進行指導，減少了不必要的侵入性檢査的次數。

4.腸管回聲增強

腸管回聲增強在孕中期超聲檢査中的發生率為0.2% ~ 1.4，本研宄的檢出率為0.4%，與文獻報道一致。在 54例陽性胎兒中，有2例進行了核型分析，檢査率不高。因為，晚孕期腸管回聲增強是臨床意義不確定的一種相對常見的發現。腸管回聲增強可出現於正常胎兒，也可見於染色體異常，宮內生長受限，出血，囊性纖維化，先天性病毒感染和地中海貧血的胎兒。腸管回聲增強與染色體異常的關係， 尤其是21三體，已經被幾個研究證實本研究共檢出 54例腸管回聲增強，其中2例與結構畸形並存，11例與其他軟標記並存。除了失訪的11例，其他43例均妊娠至分娩。由於染色體異常只是腸管回聲增強的其中一種原因，且考慮到羊水穿刺的風險，父母選擇羊水穿刺的並不多。

5.輕度腎盂擴

胎兒腎盂擴張是孕中期超聲檢査的一個常見發現，發生率為0.3% ~ 4.5% (平均約1％)，本研究的發生率為 0.7%，與文獻報道一致。明顯腎盂擴張或腎積水（≥10 mm)的胎兒，具有結構異常的風險，需要進行產後評估。1990年，Benacerral等首先提出腎盂擴張與染色體異常（主要是唐氏綜合征）的相關性。但是，後來的一些回顧性研究得出的結論為孤立性腎盂擴張與染色體異常之間缺乏相關。本研究91例輕度腎盂擴張的胎兒中，2例進行了核型分析，1例引產。引產的胎兒為在後續的復査隨訪中發展為腎積水。約1/4 ~ 1/3輕度腎盂擴張隨妊娠進展而增寬，但大多數輕度腎盂擴張在孕期隨訪或出生後可消失，因此，孕期超聲復査以確定擴張是否持續存在或惡化是非常必要的。持續存在的腎盂擴張或繼續發展需要一定程度的產後評估或監測。本研究結果說明，如果沒有並存其他結構異常，或未與其他超聲軟標記並存，或不存在染色體異常的風險因素，孤立性的輕度腎盂擴張，羊水穿刺不是必需的。然而，考慮到有一部分胎兒的腎盂擴張程度隨孕周增加而加劇，孕期要定期監測腎盂擴張程度及發展趨勢。

結論

超聲不能用於診斷或排除染色體異常。但是各種超聲特徵可作為調整染色體異常基礎風險的一種非侵入性的方法。目前的研究結果認為，當在低危孕婦發現孤立的一項軟標記時，不足以證明需要做染色體核型檢査。但當發現不止一項軟標記吋，染色體異常的風險可能增大；但很難估計這種風險。一些學者提議用「評分系統」和似然比來評估這種風險。儘管對每種超聲軟標記的處理不同，仍然可以得到一些共同點：超聲檢査發現軟標記陽性者，應該立即由經驗豐富的超聲醫生對胎兒進行更詳細的超聲檢査。產前篩査中需加強諮詢指導，減少不必要的侵入性檢査及引產。總之，對於超聲軟標記陽性者，是否需要進一步進行侵入性檢査，重新評估患病風險以及哪一個超聲軟標記更加有意義，目前仍存在爭議。

來源：本文轉自第一婦產，僅作分享，若有侵權請聯繫，我們必處理，非常感謝！

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