科學家揭示為什麼丙型肝炎病毒疫苗已難以做到

研究人員幾十年來一直在努力開發針對全球地方性丙型肝炎病毒（HCV）的疫苗。現在，Scripps研究所（TSRI）的科學家發現了迄今為止難以成功實現的一個原因。

使用複雜的技術陣列繪製小分子結構，TSRI科學家分析了一個關鍵病毒蛋白的實驗室版本，已被用於一些候選HCV疫苗，以誘導機體對病毒的抗體反應。研究人員發現，這種蛋白質意味著作為疫苗的主要目標的部分是令人驚訝的靈活性。對免疫系統呈現多種形狀，因此其可能引發多種抗體，其中大多數不能阻斷病毒感染。

資深作者TSRI副教授Mansun Law說：「由於這種靈活性，在HCV疫苗中使用這種特定的蛋白質可能不是最好的方式」。

TSRI的結構生物學教授Hansen和斯蒂格斯化學生物學研究所的成員說：「我們可能希望設計一個不那麼靈活的版本，以獲得對關鍵靶位點更好的中和反應，而不是那麼多的脫靶反應」。

該報告在2016年10月24日的一周由美國國家科學院院刊在線發表，可能會導致新的和更好的HPV疫苗設計。

需要一種針對這種肝臟感染病毒的工作疫苗。HCV感染是全球性流行病，全世界估計有1.5億至130億的人口，每年導致約70萬人死於肝臟疾病，包括癌症。雖然最近針對HCV開發了強大的抗病毒藥物，但是其極高的成本遠遠超出絕大多數患有HCV感染的人的承受範圍。此外，抗病毒治療通常來不及防止肝損傷，HCV感染是臭名昭著的，其不斷消耗體內的能量，沒有明顯的癥狀，直到幾十年過去。

Law和Wilson實驗室近年來一直在合作研究HCV的結構，以獲得成功的疫苗設計的線索。在2013年，團隊成功地映射了病毒包膜蛋白E2的原子結構，包括它綁定到肝細胞上的表面受體的位點。

因為E2上的這種受體結合位點對HCV感染其宿主的能力是至關重要的，所以它具有從菌株到菌株相對不變的氨基酸序列。受體結合位點對於抗體也是相對可及的，並且實際上已經發現許多中和大範圍HCV毒株的抗體通過靶向該位點來實現。

由於所有這些原因，HCV的受體結合位點已被認為是疫苗的優良靶標。 但是，儘管模擬E2蛋白的候選HCV疫苗已經引發高水平的針對受體結合位點的抗體，但是在動物模型和人臨床試驗中這些抗體應答在實驗室測定預防肝細胞的HCV感染方面並非非常有效 。

為了理解為什麼，Law和Wilson實驗室與TSRI副教授Andrew Ward合作，並使用電子顯微鏡和幾種其他先進的結構分析工具來仔細觀察HCV的E2蛋白，特別是其受體結合位點的動力學。其調查聚焦在E2蛋白的「重組」形式，由於其在實驗室中產生的，因此從病毒的其餘部分隔離。

一個發現是重組E2，可能是由於其許多較強的二硫鍵，具有很高的結構穩定性，具有非常高的熔點---85℃。然而，TSRI科學家還發現，在這種高度支持的結構中，受體結合位點部分在重組蛋白中非常鬆散和柔性。

美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）兼研究的第一作者利奧波德·金（Leopold King）在研究的時候，說：「它採用了非常廣泛的構象。

先前的研究表明，當被病毒中和抗體結合時，HCV的受體結合位點採用窄範圍的構象（形狀）。僅針對這些關鍵構象引發高水平抗體的疫苗原則上提供有效的保護。但這項研究表明候選疫苗中使用的E2蛋白顯示太多的其他結合位點構象，因此引發大多數對阻止實際病毒無效的抗體。

Law和Wilson及其同事計劃通過研究E2及其受體結合位點進行隨訪，因為它們呈現在實際病毒的表面上。他們還計劃設計一個新版本的E2或甚至完全不同的支架蛋白，受體結合位點在構象上穩定，其將引發病毒中和抗體。

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