征服瘧疾面臨新挑戰

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為測試殺蟲劑藥效，蚊子被暴露在經過處理的蚊帳條中。圖片來源：JOHN CAIRNS

當Janet Hemingway在1977年開啟在蚊子研究領域的事業時，每10秒鐘便有1名兒童死於瘧疾。然而，這種疾病以及攜帶它的蚊子在全球衛生問題優先順序列表上的排名並不靠前。

如今，這一狀況已被改變。久負盛名的英國利物浦熱帶醫學院（目前由Hemingway任院長）以及其他地方的科學家對至少23種蚊子的基因組進行了測序，以尋找可能幫助他們征服瘧疾的線索。與此同時，瘧疾一躍成為全球衛生領域的首要議程。多虧了一系列資助，死亡人數已經減半，並且此後又減少了一半。

不過，有一件事情從未改變。和1977年一樣，全世界仍依賴於同一類殺蟲劑：除蟲菊酯。部分由於這一忽視，這些化合物可能正在接近使用壽命的末期，因為蚊子以驚人的速度發展出對它們的抵抗力，而即將推出且能替代它們的化合物目前幾乎沒有。「如果我們不能迅速地對此做點什麼，將馬上面臨一場公共衛生災難。」Hemingway表示。

除蟲菊酯發揮巨大作用

過去10年間，除蟲菊酯在全球對抗瘧疾方面發揮了巨大作用。它們是用於噴洒在室內牆壁上（所謂的室內滯留噴洒，英文簡稱IRS）的主要化合物，以殺死傳播瘧疾的按蚊，並且是唯一可被用在蚊帳上的殺蟲劑。全球在對抗瘧疾方面取得的大部分成功來自這兩項干預措施。在去年發表於《自然》雜誌的一篇論文中，由牛津大學研究人員Simon Hay領導的小組估測，在2000～2015年，約6.33億瘧疾死亡病例得以避免，而68%的病例數下降歸功於經殺蟲劑處理過的蚊帳，10%歸功於IRS。除蟲菊酯還在對抗傳播黃熱病、登革熱和寨卡病毒的主要蚊子——埃及伊蚊方面起到了一定作用，儘管蚊帳在對抗埃及伊蚊上沒那麼有效，因為埃及伊蚊主要在戶外和白天叮咬人群。

除蟲菊酯擁有一些明顯的優勢：它們能高效地殺死蚊子、很快起作用，並且儘管有毒，但和其他替代化合物相比，對人類更加安全。不過，南非金山大學威茨瘧疾研究所所長Maureen Coetzee表示，當經殺蟲劑處理後的蚊帳在本世紀初得到大規模推廣（10億多頂蚊帳被分發出去）時，對殺蟲劑抗性給予的考慮很少。

不過，科學家不應為此感到震驚。自上世紀40年代起，一種較早使用的殺蟲劑——滴滴涕在減少瘧疾病例方面起到了主導作用。但在很多地方，抗藥性抵消了部分成果。例如，在斯里蘭卡，藉助於滴滴涕，瘧疾幾乎被消滅。但到了上世紀60年代末，當抗藥性普遍存在時，該國瘧疾病例飆升至每年50多萬個。那時，Rachel Carson在《寂靜的春天》一書中強調了滴滴涕的毒性效應，同時很多國家禁止使用該殺蟲劑。

控制蚊子的工具類型多樣化

很多科學家將希望寄托在不太可能遇到抗藥性問題或證實有毒性的病媒控制新方法上，比如通過基因改造使蚊子在幼蟲時便死去，設置引誘蚊子並將其殺死的陷阱，或者培養具有殺蟲作用的細菌或真菌。「我們需要將用於控制蚊子的工具類型多樣化，而不是把注意力完全放在化學控制上。」荷蘭瓦赫寧根大學醫學昆蟲學家Willem Takken表示。不過，Hemingway和其他科學家提醒說，即便這些新工具證明了自己的實力，想要最好地發揮作用仍需要很多年。Hemingway認為，首要任務是保護和改善人們知道已經起作用的工具。對她來說，這意味著改良殺蟲劑。

這便是為何Hemingway在2005年創建了旨在開發全新類型殺蟲劑並在5～8年內讓它們上市的公共/私人合作機構——創新性病媒控制同盟（IVCC）。自IVCC創建以來，比爾與美琳達?蓋茨基金投入了2億多美元，美國國際開發署、惠康信託基金和其他機構則分別貢獻了數百萬美元。與此同時，IVCC正在努力幫助科學家尋找更加聰明的辦法，以利用現有殺蟲劑，或者通過某些防止耐藥性產生的方式將它們和其他干預措施結合起來。

對於IRS來說，一種選擇是轉向其他可用的殺蟲劑類型：有機氯化合物、氨基甲酸鹽和有機磷酸酯。在對除蟲菊酯產生抗性的蚊子於1999年和2000年引發了瘧疾疫情後，南非開始重新使用有機氯化合物——滴滴涕。不過，很多其他國家避開了這種殺蟲劑，而這不只是出於環境原因。由於滴滴涕和除蟲菊酯通過非常相似的機制發揮作用，因此一些對除蟲菊酯產生抗性的蚊子同樣對滴滴涕有抵抗力。

一些國家從使用除蟲菊酯轉向一種被稱為蟲蟎磷的有機磷酸酯殺蟲劑。不過，Hemingway介紹說，有機磷酸酯殺蟲劑的價格要貴4倍。「被噴洒上這種殺蟲劑的房屋變少，因為可用的經費並未增加4倍。」而且，隨著很多國家轉向利用同一種化合物，對它的抗性也將同時出現。

尋求組合工具

2011～2016年，Ranson領導了一個由歐盟資助、名為AvecNet的項目，以評估對抗蚊子的新武器並選取其中一種進行臨床試驗。研究人員最終選擇了將除蟲菊酯和一種被稱為吡丙醚的化合物結合起來的辦法。吡丙醚可預防蚊子產生受精卵。2014年，該團隊開始在布吉納法索的40個村莊測試上述辦法。試驗結果應當會在最近幾周內知曉。「它承載了太多東西。」Ranson表示，「如果這種方法未表現出任何改善的跡象，那麼我懷疑是否要對其開展進一步的臨床試驗。」

另一種組合工具已經上市，但並未被廣泛使用，因為它的功效仍受到質疑。該工具將除蟲菊酯和一種名為增效醚（PBO）的化學物質結合起來。PBO能阻礙幫助有抵抗力的蚊子分解除蟲菊酯的酶。小規模研究表明，這種組合工具的確有效，但目前並未開展任何大型臨床試驗。

為發現用於室內噴洒和蚊帳的新化合物，IVCC同包括巴斯夫、先正達、住友商事在內的若干大型化學公司合作，以在其分子庫中篩選400多萬種化合物。IVCC負責人Nick Hamon介紹說，接下來的幾個月里，其將選擇3種化合物進行大規模毒理學試驗。用在蚊帳上的任何候選化合物將不得不通過其他苛刻的測試：除了保證安全，它們還得在至少20次清洗中存留下來並且連續3年表現良好。「我們非常幸運地能在上世紀七八十年代持續使用除蟲菊酯。」Hamon說。

運氣或許不會像很多人擔心的那樣，很快地用完。雖然蚊子可能在一個劑量的殺蟲劑中倖存下來，但化學物質會通過某些方式令蚊子變得衰弱。同時，產生抗性所需的基因或許通過縮短蚊子的壽命，使其自身受到損傷。賓夕法尼亞大學帕克分校昆蟲學家Matthew Thomas介紹說，如果蚊子的生存時間少於14天，瘧原蟲便不會有足夠的時間生長到能感染人類的階段。「一些證據表明，此類事情的確會發生。」（宗華編譯）

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