高原上的動物進化都是通過什麼機制來適應高原缺氧的環境呢？

【雪山象的回答(72票)】:

不同的>有不同的機制。事實上，就人類來說，不同的高原民族的適應都不一樣，更何況不同的物種呢。參見：高原生活的人類通過什麼機制適應低壓缺氧的環境？ - 雪山象的回答

低壓造成的缺氧是高原環境對生物適應的最大阻礙。在高等動物中，調控對缺氧環境應對的核心通路就是HIF (Hypoxia-inducible factors，缺氧誘導因子）信號通路。這個通路的關鍵蛋白是HIF蛋白家族，包括多個成員，但最重要而且功能最強的是HIF1蛋白。HIF蛋白家族每個成員都是有alpha, beta兩個亞基構成，這兩個亞基都是由不同的基因編碼，比如說HIF1蛋白的兩個亞基就是分別由HIF1A, ARNT (HIF1B) 兩個基因編碼。只有兩個亞基結合在一起，才會形成有功能的核轉錄因子，然後調節下游一系列與缺氧應對相關的基因，包括紅細胞生成，新血管生成，血管舒張，一氧化氮合成，細胞呼吸等。

為了迅速應對突發缺氧事件，HIF1蛋白的調控非常獨特。首先，無論缺氧與否，HIF1B基因恆定的表達和翻譯，使得HIF1B蛋白 (beta亞基) 大量在細胞中積累。然而，HIF1A基因雖然同樣恆定的表達與翻譯，但是HIF1A蛋白 (apha亞基) 卻無法在細胞中積累。因為PHD複合物監控著細胞內氧含量，不缺氧的情況下，PHD複合物傳遞信號給VHL等基因組成的泛素複合物，降解掉翻譯出的alpha亞基，讓它無法與beta亞基結合形成有功能的HIF1蛋白 (具體如下圖所示)。但缺氧情況下，PHD複合物受到抑制，alpha亞基會立即積累並與beta亞基結合。這種機制的主要目的就是在突發缺氧的情況下，免除轉錄翻譯以及蛋白積累的時間，迅速形成有功能的HIF1蛋白。

目前，對於動物的高原適應機制的研究，主要通過比較高原物種與它們的平原近親之間的生理以及基因上的差異。由於並非所有物種都能找到平原對應近親物種，而且並非所有高原動物都有比較高的研究價值，所以動物高原適應研究並不算非常多。目前有研究的物種包括以下幾種：

氂牛：

氂牛是由平原上的黃牛進化而來的，而且氂牛和黃牛的親緣關係非常近，它們並沒形成生殖隔離，也就是說氂牛和黃牛雜交產生的後代是可育的，而且在尼泊爾和我國西藏等地確實存在大量的雜種牛。比較黃牛和氂牛的基因組，就可以得出氂牛高原適應的可能機制。目前發現，氂牛的許多與缺氧應激相關的基因受到了自然選擇，包括HIF信號通路, 有氧呼吸，血管生成，血管大小調節等，這些受到自然選擇的功能都與對氧氣的運輸與利用相關。關鍵的受到強自然選擇的基因包括ADAM17, ARG2和MMP3。ADAM17和ARG2都有調控HIF1A基因的功能，主要影響HIF1A蛋白的穩定性。ARG2還是負責調控一氧化氮合成的重要基因。在生物體內，一氧化氮最重要的功能就是血管舒張和抑制紅血球凝集，這些都與氧氣運輸有關。此外，一氧化氮也與HIF1信號相互促進，HIF1蛋白促進一氧化氮的生成; 一氧化氮抑制PHD蛋白，促進HIF1蛋白的積累。MMP3是HIF1信號下游基因，參與很多生物過程，包括新血管生成等。總之，氂牛的高原適應主要與HIF1信號以及一氧化氮調控相關。

藏獒與西藏灰狼：

藏獒是狗的一種，和其他狗一樣，都屬於灰狼這一個物種的馴化亞種。通過比較適應不同海拔高度的藏獒以及狗，包括平原狗、海拔2000～3000米生活的雲南狗、4000米的青海藏獒和5000米的西藏藏獒，發現藏獒的EPAS1基因和HBB基因受到強烈的自然選擇。EPAS1就是編碼HIF家族成員HIF2蛋白alpha亞基的基因，屬於缺氧反應核心通路；而HBB則是編碼血紅蛋白beta鏈的基因，負責氧氣運輸。高原型EPAS1基因與平原型之間共有4個氨基酸發生了突變，實驗證明，這些突變可能與減小血管阻力，促進血液流動相關。很多生活在較高海拔的狗儘管全基因組和藏獒差別很遠，但EPAS1的基因型卻和藏獒一致，可能是狗通過與藏獒雜交獲得了高原適應的基因，然後這些基因型在種群中固定下來。

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