餓了吃自己？做細胞吶，就是要對自己狠一點
文/本刊編輯 顧淼飛
大事兒
??北京時間今天17點30分，2016年諾貝爾生理學或醫學??獎揭曉。獲獎者是日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以表彰他在細胞自噬機制研究中取得的卓越成就。
早在1974年，諾貝爾生理學或醫學獎就授予了發現溶酶體的克里斯汀?德?迪夫，
而溶酶體，就是細胞發生自噬現象的場所。
因此，大隅良典並不是第一個提出「細胞?自噬」這個概念的科學家，
但他確實為「細胞自噬」這一研究領域開闢了新局面。
自從他發現了細胞自噬的關鍵機制之後，相關論文?的發表?數?目?就直線上升。
鑒於此，2016年的諾貝爾生理學或醫學獎授予且僅授予了大隅良典。
（講真，一人獨享諾獎的情況並不多）
關於自噬：能吃嗎？怎麼吃？
關於自噬，諾獎官網做了如下描述：
自噬，是細胞成分降解和再利用的基本過程。自噬（autophagy）一詞來自希臘單詞auto-，以及phagein，前者意為「自己的」，後者意為「吃」。所以，細胞自噬的字面意思就是「自己吃自己」。
20世紀60年代，研究者首次觀察到，細胞能夠用膜包裹自身成分，形成囊狀結構，並運送到溶酶體內降解。之後又有研究表明，在溶酶體內部可以發現大量的細胞物質，甚至是整個細胞器。而進一步的分析發現，有一種新型的囊泡負責運輸細胞物質進入溶酶體進行降解，這種新型的囊泡就是自噬體。與細胞自噬有關的基因突變可能導致重大疾病，例如癌症，以及帕金森症等神經退行性疾病。
圖中lysosome意為溶酶體，autophagosome意為自噬體。
溶酶體是細胞內的「小隔間」，裡面有用於消化細胞內容物的酶。負責運送「貨物」進入溶酶體的囊泡，叫做自噬體。
吃掉了自己，卻不是自殺……
有必要提一句，雖然是「自己吃了自己（self-eating）」，但效果並不等同於自殺。自殺（self-killing）有另一個專業術語——凋亡。「發現細胞凋亡的重要調控分子並闡述其作用機制」是2002年諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎成果。
自噬並不僅僅是一種對飢餓的適應性應激，它也參與了許多生理功能，例如抑制癌細胞、抑制衰老、消除病原體、清理細胞內部，等等。
（圖片來源：東京工業大學網站）
大隅良典的突出貢獻：誰是主廚？
前面已經說過了，大隅良典並不是第一個發現「自噬現象」的科學家，
甚至從20世紀50年代（首次發現溶酶體）到80年代（大隅良典從1988年開始研究酵母液泡內的降解過程，進而轉向自噬機制的研究）的這些年間，
有關細胞自噬的研究也不是毫無建樹。
大隅良典的突出貢獻在於，他回答了「在『自己吃自己』這個過程中，誰是主廚」的問題。也就是——
定位了細胞自噬的關鍵基因。
說來偶然，
大隅良典在美國洛克菲勒大學做博士後期間，
有次做分離酵母細胞核的實驗，
他發現離心管的上層分布了一層細胞器，
這些組分按說是要扔掉的，
但大隅良典分析了一小下下，發現它們是酵母細胞的液泡。
酵母液泡，就這樣引起了大隅良典的注意。
雖然在當時，液泡被認為是除了儲存水分沒什麼卵用的細胞器，
可這並不影響大隅良典將其作為自己的研究方向。
「
對此，他說，" I chose the transport of materials to the yeast vacuoles as my research project,because no one else was studying it."
直譯：略。
意譯：這世界上有的是路，但走得人多了，也就沒啥意思了。
」
大隅良典從美國回到日本之後，
於1988年組建了自己的實驗室，
開始正式從酵母液泡入手，研究細胞自噬。
他首先做了一個猜想：
如果酵母液泡確實與其自噬現象有關的話，那麼當酵母處於飢餓狀態時，就應該是液泡最活躍的時候。
此時應該能觀察到點什麼。
他培養了飢餓的酵母細胞，
結果發現，飢餓狀態下的酵母細胞，
果然有細胞物質在液泡里。如下圖所示。
電子顯微鏡下觀察到的飢餓酵母細胞，其中白色的大圈圈就是液泡（圖片來源：東京工業大學網站）
接著大隅良典做了第二個猜想：
如果在酵母的自噬現象發生的時候，能想辦法阻斷液泡中蛋白質分解的過程，那麼自噬體就將在液泡中累積。
此時應該能觀察到點什麼。
他培育出了缺失液泡降解酶的酵母細胞。
沒有了降解酶，自然就沒法分解液泡中的蛋白質了。
結果發現，
液泡中果然出現了大量自噬體。
在酵母細胞中的液泡，在功能上相當於哺乳動物細胞中的溶酶體（左圖）。缺失液泡降解酶的酵母處於飢餓狀態時，自噬體就會在液泡中迅速累積（中圖），這同時證明了酵母細胞能夠發生自噬現象。大隅良典研究了上千種酵母細胞的突變體，識別出了15種與自噬有關的關鍵基因（右圖）。
在對「怎麼吃」這個問題已經理解得如此透徹之後，
大隅良典開始研究「誰是主廚」這檔子事兒了。
沒錯，他又做了第三個猜想：
如果自噬過程中涉及的基因失活，那麼自噬體應該就不會發生累積。
此時應該能觀察到點什麼。
於是他將酵母細胞暴露在能隨機引起多個基因突變的化學試劑中，並誘發自噬現象。
由此，大隅良典定位出了第一批的自噬的關鍵基因，
並對這些基因所編碼的蛋白質進行了研究。
結果顯示，自噬過程是由大量蛋白質及其複合物控制的。
每種蛋白質負責調控自噬體啟動與形成的不同階段。如下圖所示。
雖然大隅良典最初是從酵母起家的，
但他隨後證明了自噬是各種生物細胞最基本的功能之一，
無論是低等的酵母，
還是「高高在上」的人類。
並進一步揭示了細胞自噬的機理。
大隅良典的獲獎：意料之外？情理之中？
獲獎結果揭曉之後，很多人可能會有點懵。
畢竟今年的熱門裡並沒有細胞自噬，更沒有大隅良典。
不過，大隅良典可是上了2013年湯森路透預測榜的科學家，
（關於湯森路透預測榜，諾獎倒計時：來呀，華山論劍之前，來聊個幾毛錢的呀）
也就是說，人家在大前年已經上過熱搜了……
而且在去年，大隅良典也是呼聲極高的。
所以說，
該來的總會來，該是你的總歸是你的。
（好一碗猝不及防的雞湯……）
參考文獻：
1. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html
2. http://www.titech.ac.jp/english/research/stories/ohsumi.html
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