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細胞為什麼要「吃掉自己」?其實有時候是在救你的命!

2016年度諾貝爾生理學或醫學獎剛剛授予了日本科學家大隅良典,以表彰他在「自噬作用的發現與機制探索」的貢獻。


文/丁林

細胞為什麼要「吃掉自己」?其實有時候是在救你的命!


什麼是「自噬作用」


「自噬」是細胞通過雙層膜包裹胞內組分(胞質和細胞器)並降解回收, 以實現細胞本身的代謝需要和細胞器的更新的過程。 由於所有過程均在同一細胞中完成,所以稱為自噬。


在特定的條件下(如營養匱乏)自噬過程會被激活。此時,細胞中一些游離的膜組織「自噬前體」將形成吞噬泡,包裹那些等待降解的「細胞垃圾」。這些「垃圾」常常不是隨機選擇,而是由特定蛋白識別出的出問題或老化細胞組織:

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吞噬泡不斷增長,最終其內側與外側膜融合形成雙層、完全包圍待降解物的「自噬體」:

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自噬體與核內體融合,形成「自噬內涵體」。後者再與溶酶體(哺乳動物)或液泡(酵母)融合,形成「自噬溶酶體」。核內體、溶酶體及液泡中的水解酶類,都會降解自噬體的內層膜並逐漸接近其包裹的待降解物:

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最終,原來自噬體中的所有內容物都被降解為最基本的氨基酸、脂質等,並釋放至細胞質中,供細胞回收利用或作為能量來源:

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在酵母中找到突破


「自噬」一概念最早出現於上世紀1960年代,當時研究人員在顯微鏡下發現了這一細胞消化自身內部物質的過程。但相關研究難度較大、始終裹足不前。


上世紀1990年代,在經過一系列出色的實驗之後,大隅良典發現自噬並不是細胞在「扔垃圾」,而是在「回收利用」一些關鍵組分。他的團隊利用釀酒酵母找到了與自噬作用有關的關鍵基因。隨後他開始致力於闡明酵母菌體內自噬作用的背後機制,並發現與之相似的複雜過程也同樣存在於我們人類的細胞內。

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酵母細胞(左側)與人類細胞(右側)中的自噬作用不完全相同,但有許多共通之處。


倫敦弗朗西斯·克里克研究所的細胞生物學家Sharon Tooze如此評價大隅良典:「他是個非常謙遜的酵母遺傳學家,但這個人改變了整個領域。最初他只是對(酵母中)某個怪怪的細胞通路感興趣,卻這個通路最終成為醫學極端重要的一環。」


這並不是酵母這一最簡單的模式真核生物首次為醫學立功。在大隅良典之前,本世紀已經有4次諾貝爾生理學或醫學獎是建立在酵母研究之上,分別是2001年的「細胞分裂周期」、2006年的「RNA聚合酶」、2009年的「端粒」和2013年的「囊泡運輸」。


自噬與人類疾病


大隅良典的發現,有助了解細胞如何自行循環回收,研究人類身體如何適應飢餓和對感染作出反應。與其它細胞器相比,自噬體的半衰期很短(只有8分鐘左右),說明自噬是細胞對於環境變化的快速反應,對新陳代謝起著重要作用:自噬是對外源性刺激(包括營養缺乏、細胞密度負荷、低氧、氧化應激、感染等)的適應性反應,其降解產物氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等可供能量再循環。它既可以作為一種防禦機制清除胞質內受損的細胞器、代謝產物,進行亞細胞水平上的重構、保護受損的細胞,同時也可作為一種細胞死亡程序誘導細胞自主性死亡。


自噬作用的異常,與帕金森症、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有關。如今已經有研究人員在根據不同疾病的來研發相應的調節自噬的藥物。不過,不同的疾病有各自的自噬作用平衡點,水平並不相同:


帕金森症患者的大腦細胞中,「α-突觸核蛋白」(圖中綠色)大量堆積。如果沒有足夠的自噬體(圖中紅色)清除它們,這些蛋白會累積至毒性濃度並造成損傷。這種情況下就需要通過藥物促進自噬作用。

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自噬作用能幫助正常細胞渡過難關,但這種機制也會被癌細胞(圖中灰色)利用。啟動自噬的癌細胞會變得更小並進入休眠,直到條件合適的時候捲土重來。減少細胞自噬,或許就能「餓死癌細胞」。


大隅良典對日本媒體表示:「人的身體內永遠有個不斷自動分解的過程。新生與分解的過程達到一個良好的平衡,這就是生命的含義。 」


(本文由北京科技報社全媒體中心采編製作,未經授權謝絕轉載。新媒體編輯/呂冰心)


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