專家解讀：細胞自噬機制研究為何摘得諾獎？

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10月3日下午五點三十分，日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）的名字出現在諾貝爾獎官方網站的首頁——2016年諾貝爾生理學或醫學獎的桂冠因其發現細胞自噬機制最終被他一人獨自收入囊中。

近幾年來，細胞自噬一直被視作得諾獎的熱門而屢屢出現在各類諾獎預測名單中。浙江大學醫學院教授劉偉告訴中國科學報記者，他們前幾年一直期待這個領域獲得諾貝爾獎，「今年得知大隅良典一人獨立獲得，真是非常興奮」。

張宏供圖

清理垃圾的細胞「吸塵器」

每年，湯森路透的引文分析師們都會挖掘其研究平台Web of Knowledge中的權威數據進行評估，識別各領域最有影響力的研究者，對諾貝爾獎獲得者進行預測，並發布「引文桂冠獎」，迄今已成功預測了26位諾貝爾獎得主。

大隅良典正是2013年「引文桂冠獎」獲得者。不過，同時提名的還有美國密歇根大學生命科學教授Daniel Klionsky和日本東京大學生物化學與分子生物學教授Noboru Mizushima，他們三人的研究推動了對自噬的分子生物學機制以及自噬的生理功能的認識。不過，今年的諾貝爾獎卻被大隅良典獨攬。

「細胞自噬」從字面上看並不難理解，就是細胞「自我吞噬」。據第二軍醫大學教授孫學軍介紹，「當細胞營養不良或受到外界傷害的時候，通過自噬，細胞可以度過比較困難的時期」。

中科院生物物理所研究員張宏補充解釋稱，自噬是細胞或者機體在缺乏能量、或受到脅迫環境，例如缺乏氨基酸、缺氧的情況下，就會在細胞里產生雙層膜結構，可以包裹自己的一部分細胞質，運送到溶酶體進行降解。

此外，細胞會不斷產生受損傷的細胞器，比如受損傷的線粒體以及蛋白質聚合體，這些需要自噬把它們包裹起來，運送到溶酶體進行降解，「就像家裡清掃的吸塵器的功能，自噬不斷地對細胞自己進行清理，保持細胞的穩態平衡」，張宏說。

而此次大隅良典之所以能夠將諾獎攬入名下，也是因為雖然科學家觀察到細胞自噬現象的時間不短，但人們對於自噬的分子機制卻並不十分清楚，這便是大隅良典研究的突破所在。

張宏告訴記者，大隅良典在上世紀90年代建了酵母為研究細胞自噬的模型，他通過遺傳篩選找到很多基因，並通過研究基因功能，使人們對自噬的分子機制有所了解。「這些基因跟自噬現象在多細胞生物里是高度保守的，極大地推動了我們對自噬的了解，以及自噬異常跟疾病發生的關係。」張宏說。

不可或缺的細胞質量控制系統

孫學軍告訴中國科學報記者，自噬是一種細胞生理現象，它的作用首先是自我保護，抗衰老、對抗損傷如微生物的免疫，是其基本價值。

而正是因為自噬具有自我保護、能夠維持細胞的質量平衡的特點，它的研究與疾病研究間的關聯也顯得愈發重要。

「比如神經退行性疾病，很多神經元都是由於蛋白質聚合體累積，使細胞不能正常發生功能或死亡。」張宏解釋稱，因而自噬跟腫瘤、免疫性疾病、糖尿病等幾乎所有疾病都有關係。

事實上，這也是當下科學界對於自噬研究的焦點所在——科學家更多地將對自噬的研究聚焦到「它是細胞里的一個質量控制系統」這一層面。

據劉偉介紹，我國每年的國家科學基金很大一部分都是圍繞細胞自噬在做，「因為它與很多疾病有關，從醫學到生命科學、還有植物細胞的自噬等，涉及的面非常廣，對疾病的治療、對藥物靶點的發現都非常重要」。

不過專家也指出，當下自噬研究直接的應用價值還沒有得到很好的體現，但這並不能否定它在疾病研究中的價值。

張宏告訴中國科學報記者，自噬的研究跟臨床肯定有關係。「自噬是一把雙刃劍，可以使細胞死亡、也可以使細胞存活，我們需要了解自噬具體的功能，那些死亡、有病變的細胞自噬功能到底異常在哪兒，我們才能對症下藥。」

基礎突破引來研究熱潮

回看細胞自噬研究的歷程，它能夠成為當下研究的熱門，離不開科學家的不懈推動。

據孫學軍介紹，上世紀60年代，科學家通過電鏡觀察到了細胞自噬現象，並在不久後提出了「自噬」的概念。但當時礙於缺乏良好的研究工具，自噬研究的推進並不順利。

「真正打開局面，把自噬現象推入研究正軌的是大隅良典」，張宏說，在他看來，「大隅良典的工作是開創性的」。正如諾獎評審委員會所說，「在我們理解細胞如何重複利用其成分方面帶來了一種新範式。」

事實上，大隅良典同中國頗有淵源。2015年大隅良典獲得中國生物物理學會頒發的貝時璋國際獎，以表彰他對中國科學的貢獻，他親自來中國參加會議並領獎。此外，大隅良典還和張宏一起組織了中日自噬研討會，每年分別在中日兩國舉行。

張宏認為，大隅良典對中國的科學發展非常推崇，經常來中國參加學術交流。「他認為中國的科學在往上走，中國科學家的工作也比較紮實。」

據悉，中國的研究在自噬領域相當強。張宏是國際上第一個用多細胞生物做遺傳篩選，找到了很多在酵母中不存在但在人類存在的新的自噬基因，最近發現這些自噬基因的突變會引起人類很多疾病。

此外，清華大學俞立在自噬和溶酶體再生方面，中科院動物所陳全在線粒體選擇性自噬方面，清華陳燁光在自噬和信號傳導方面都有重要的工作，此外還有北醫的朱衛國、中科院上海生科院胡榮貴、浙江大學劉偉老師等都有傑出的工作。「可以說中國科學家在自噬方面的研究是非常領先的，有一批科學家在從事相關研究。」張宏說。

事實上，對此次大隅良典獲獎，也讓張宏有了進一步的思考。他認為，大隅良典的獲獎在重視基礎科學、不片面追求高影響因子文章這些方面，給了國內科學界一個很好的警示。他坦言，「大隅良典為人謙遜，是我的榜樣。」

德國萊布尼茨分子藥理學研究所生物化學家Volker Haucke也表示，大隅良典是一個「非常謙虛的人」，「對於那些從事基礎研究並且發現了不然有可能被隱藏數十年的過程的人來說，大隅良典是一個典型例子」。

記者：王佳雯 陳歡歡 崔雪芹 閆潔

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