他 6 年前預測大隅良典獲諾獎 看他解讀「自噬」

編者按：他在六年前就曾預測大隅良典（ Yoshinori Ohsumi ）極有可能因為「自噬作用」的研究獲得諾貝爾生理學或醫學獎。這個預言今天得到了印證。他是丁香園資深用戶、「自噬」領域專家、廣州醫科大學「青年千人」特聘教授和美國匹茲堡大學外科系副教授——唐道林，以第一作者或通訊作者在 Nat Immunol、Gastroenterology、Cell Metab 等雜誌發表 80 多篇文章。

今日，頭條君（dxytoutiao）特別邀請唐道林教授解讀此次諾獎以及細胞「自噬」領域的最新研究進展。

圖 唐道林教授

以下為問答實錄：

丁香頭條：我們都十分好奇您六年前的預測——大隅良典（ Yoshinori Ohsumi ）極有可能因為「自噬作用」的研究獲得諾貝爾生理學或醫學獎，能講講您當時為什麼有這個判斷么？

唐道林教授：6 年前的「自噬」如同現在的腫瘤免疫抑制劑，是一個十分熱門的話題；是繼凋亡（apoptosis）後，當時生命科學最熱的研究領域，Pubmed 記錄的文獻數量顯示， 2006 年以前相關文獻大約 1500 條；2007 年是自噬研究有歷史意義的一年，召開了第一次自噬國際會議，與會人員構成自噬學術圈的奠基者，並且在各自領域宣傳和研究一些基本概念。2007 年到 2010 年 9 月短短三年文獻發表量達到大約 4400 條。就最近三年來看，這方面的文獻發表總量已達到 16869 篇。

圖 Pubmed 記錄的「凋亡」與「自噬」文獻對比

而評選委員會一般不會將獎勵頒發給剛出道狂熱的領域（ipS 算是一個例外）。經過了 6 年的沉澱和各個學科的檢驗，因「自噬作用」對於體內清除細胞內垃圾的重要意義，仍能夠進入諾貝爾評選的視野，並獲得最終的青睞。

丁香頭條：「自噬」是指什麼？有哪些功能？

自噬最初由上世紀 60 年代比利時科學家 Christian de Duve(註：1974 年由於發現溶酶體，Duve 博士獲諾貝爾生理或醫學獎) 在顯微鏡下觀察到肝細胞受損的時候出現的一種膜狀超微結構改變。

簡單說，自噬是細胞內的一種「自食（Self-eating）」的現象，凋亡是「自殺（Self-killing）」的現象，二者共用相同的刺激因素和調節蛋白，但是誘發閾值和門檻不同，如何轉換和協調目前還不清楚。

自噬是指膜（目前來源還有爭議，大部分表現為雙層膜，有時多層或單層, ）包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等形成自噬體（autophagosome），並與內涵體（endosome）形成所謂的自噬內涵體（amphisomes），最後與溶酶體融合形成自噬溶酶體（autophagolysosome），降解其所包裹的內容物，以實現細胞穩態和細胞器的更新。

圖自噬的過程

目前普遍認為自噬是一種防禦和應激調控機制。細胞可以通過自噬和溶酶體，消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細胞、細胞器和變性蛋白質與核酸等生物大分子。為細胞的重建、再生和修復提供必須原料，實現細胞的再循環和再利用。

它既是體內的「垃圾處理廠」，也是「廢品回收站」；它既可以抵禦病原體的入侵，又可保衛細胞免受細胞內毒物的損傷。因此一般說來，凋亡是程序化細胞死亡，自噬是程序化細胞存活。但是過多或過少的自噬卻危害細胞。某些情況下，自噬可引起細胞死亡，因此早期一些文獻也稱自噬為Ⅱ型程序性細胞死亡，但現在已經名不副實。

丁香頭條：本次獲獎的大隅良典（Yoshinori Ohsumi），他在細胞自噬（autophagy）領域有哪些特別的貢獻？

唐道林教授：1997 年，兩個實驗室同時在釀酒酵母中克隆出三個自噬調節基因，開啟了自噬的分子研究時代：

Aut1 (現在稱為 Atg3；Schlumpberger M, Schaeffeler E, Straub M, Bredschneider M, Wolf DH, Thumm M. AUT1, a gene essential for autophagocytosis in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J Bacteriol 1997; 179:1068-76. )；

Apg13 (現在稱為 Atg13；Funakoshi T, Matsuura A, Noda T, Ohsumi Y. Analyses of APG13 gene involved in autophagy in yeast, Saccharomyces cerevisiae. Gene 1997; 192:207-13.) ；

Apg1 (現在稱為 Atg1; 哺乳細胞中又稱為 ULK1；Matsuura A, Tsukada M, Wada Y, Ohsumi Y. Apg1p, a novel protein kinase required for the autophagic process in Saccharomyces cerevisiae. Gene 1997; 192:245-50.)。

從上面的文獻可以看出，大隅良典克隆了 Atg13 和 Atg1 基因，因此個人認為，從頒給誰最先克隆自噬調節基因的角度，諾貝爾生理學或醫學獎或許不應該大隅良典獨獲，這樣的結果對於自噬研究領域而言，略顯不公。

筆者至少認為下面三位科學家也應分享此殊榮：Beth Levine (美國，Beclin1 以及自噬的疾病模型), Daniel J. Klionsky（美國，自噬的酵母研究以及自噬研究的推廣）和 Noboru Mizushima（日本， ATG5 以及自噬缺陷的動物模型）。

而大隅良典的研究屬於基礎研究，筆者認為他獲獎的直接貢獻是 1998 年發現了 ATG12-ATG5 自噬通路（Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, Klionsky DJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. A protein conjugation system essential for autophagy. Nature. 1998 Sep 24;395(6700):395-8.），並且大隅良典與 Yoshimori T 合作在 2000 年發現了自噬小體（autophagosome） 的標誌性蛋白 LC3-II（Kabeya Y, Mizushima N, Ueno T, Yamamoto A, Kirisako T, Noda T, Kominami E, Ohsumi Y, Yoshimori T. LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p, is localized in autophagosome membranes after processing. Embo J 2000; 19:5720-8.），即發現了 LC3 動力學改變調控與自噬小體的關係。

LC3 蛋白有兩個形式，正常狀態下以 LC3-I 的形式存在，自噬發生的時候，LC3-I 發生脂化和剪切形成 LC3-II。 LC3-II 移位到自噬小體上，成為目前自噬細胞研究的標誌性檢測蛋白。

丁香頭條：請介紹一下細胞「自噬作用」目前的學術前沿及動態。

唐道林教授：目前該領域的研究前沿主要有三個:

（1）ATG 調控網路的分子機制，特別是 ATG 相互作用蛋白以及 ATG 翻譯後修飾對自噬的影響（Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D. Posttranslational modification of autophagy-related proteins in macroautophagy. Autophagy. 2015;11(1):28-45.）。近朱者赤近墨者黑，ATG 與不同蛋白結合後，功能不同。蛋白翻譯後修飾是神奇的化妝易容術，能夠左右 ATG 蛋白在自噬中的丑與美。

（2） 自噬的檢測和評價方法（Klionsky DJ et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). Autophagy. 2016;12(1):1-222.）。

儘管 LC3-II 是體外自噬常用的檢測標誌物，遺憾的是該蛋白本身也受自噬降解，結果解讀需要謹慎。更為重要的是目前缺乏自噬檢測的血清學標記物。

（3) 自噬抑制劑的研發（Pasquier B. Autophagy inhibitors. Cell Mol Life Sci. 2016 Mar;73(5):985-1001.）。

目前靶向自噬的小分子藥物都存在非特異性。氯喹 (Chloroquine) 被認為是自噬抑制劑，目前廣泛應有於各種基於自噬理論的臨床試驗。氯喹主要藥物功能是一種溶酶體的抑制劑，儘管自噬過程的最後一站發生在溶酶體，溶酶體同時也是其他細胞過程的換乘車站。因此氯喹還可以影響自噬以外的其他過程。

丁香頭條：「細胞自噬」有怎樣的臨床運用預期？

唐道林教授：對於臨床應用來說，應該是「任重道遠」，大部分仍然是在臨床疾病中發現自噬水平的改變，如何干預自噬通路去影響疾病發展，仍然束手無策。

自噬是一個高度動力學過程，干預早期和晚期通路的影響是不同的。自噬的機制複雜，LC3 非依賴性的自噬通路也存在。

丁香頭條：細胞自噬如何獲得了諾獎的青睞 （此外，呼聲較高漲的還有腫瘤免疫療法等）？

唐道林教授：自噬研究已經趨於成熟，作為一種細胞內的垃圾清理回收體系，參與各種生理和病理過程，另一個體現是相關自噬研究的文獻是幾何倍數增加，從影響面來講超過了腫瘤免疫療法。

不可否認，腫瘤免疫療法特別是免疫檢查點抑制劑 （Immune Checkpoint Inhibitor） 是腫瘤研究的超級明星，與癌共舞，只有經過時間沉澱，才能成為黃金一代，獲諾獎青睞。

丁香頭條：日本已經成為第二自然科學諾貝爾獎，您認為與哪些因素有關？（或者說與我國現有科研環境的對比）

唐道林教授：日本科學家的成功與它的研究體制有關。中國科學家獲取諾貝爾獎比日本以及歐美科學家還需要付出更大的代價。例如，中國科學家研究試劑的到貨速度和互聯網獲取文獻的速度遠遠落後於西方科學家。若能改善，國人獲獎速度必然提速。

嘉賓簡介：

唐道林，丁香園會員，現任廣州醫科大學「青年千人」特聘教授和美國匹茲堡大學外科系副教授，擔任《Autophagy》等 12 種期刊的編委、《NEJM》等 64 種期刊的審稿專家、以及 8 種國際基金的評審專家；首次鑒定了 HMGB1 依賴性自噬性通路及其在腫瘤和炎性疾病中的作用；以第一作者或通訊作者發表論文 81 篇。

編輯：任悠悠

題圖：nobelprize.org

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