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為什麼 RNA 雙鏈很穩定,但是生物體內 RNA 都是單鏈的呢?

看到匿名的回答和有人提到ADAR,interesting,我也答一個。


先對雙鏈RNA的範圍限定一下,把由兩條鏈組成的dsRNA和一條鏈內部形成二級結構的dsRNA分開討論(雖然一般特指後者)。


由兩條鏈組成的dsRNA確實是穩定的,但由於這樣的雙鏈RNA對於細胞而言往往是病毒信號,所以這樣的dsRNA一般是不被允許的。一旦有不應出現的dsRNA,各種與病毒免疫相關的dsRNA結合蛋白(dsRBP)、內切酶等等蜂擁而上,很快就把它們幹掉了(by the way,一般提RNA出問題的是RNase A之類,RNase A能解鏈,所以和雙鏈無關)。但是得排除一些情況,比如我們常見的miRNA、tRNA等等。這些RNA的確能跟互補序列形成穩定的二級結構,但是,這些RNA在行使功能的時候往往有蛋白的參與。這些蛋白最基本的作用是:防止RNA或者RNA與作用靶標被RNase識別並降解。最好的例子就是當你轉siRNA的時候是必須要加修飾的,否則它們與Ago等形成複合體之前就沒了。

然後是一條RNA鏈內部的二級結構,也就是我們常說的dsRNA。雖然目前為止沒有太好的in vivo測量RNA結構的方法,但RNA內部穩定二級結構(尤指mRNA)應該是廣泛存在的。這裡有幾個證據:


ADAR。ADAR全稱是作用在RNA上的腺嘌呤脫氨酶,作用是將dsRNA上的某些A脫氨變成Inosine(I),在強調鹼基匹配的時候Inosine可以表現為G。而且,A-to-I一般發生在A-U或A-C匹配上(與ADAR結構有關),而從數據上看被編輯後的RNA沒有必然變得更鬆散或更緊密。


由以下現象(1)ADAR家族在胞漿和細胞核內都有;(2)A-to-I這種轉變是廣泛存在的(我們實驗室都測N多了);(3)某些蛋白可以識別I,比如MDA5,並能利用之區別內源的和外源的dsRNA。我們可以推論,dsRNA應當是廣泛存在的。


miRNA targeting的問題。miRNA通常識別mRNA的3 UTR區,有時候3 UTR上會帶有很多不同的miRNA的位點——然而我們僅通過序列來預測miRNA的target往往不準(它們表現得更specific)。這當然與RISC的機制有關,比如近期發表的幾篇關於RISC怎麼找target的文章,這裡就不展開了。這裡有兩個可能,一個是RNA本身有二級結構,RISC往往沒有解旋酶活性,於是一些target就藏在了dsRNA裡面了;另一個是RNA會被很多蛋白(RBP)結合著,這裡包括一些基於序列的RBP,也有些基於結構的RBP。當然了,這個point不一定是準的。

體內廣泛存在dsRBP,與RNA相互作用。這裡例子好多,比如TRBP這些已經明確知道功能的蛋白(寫錯了,FMR1和HuR是單鏈的)。這些dsRBP有時候能保護dsRNA不被一些內切酶識別。(一般mRNA是5 去帽-5 外切酶降解或者3』外切酶降解,內切的情況比較少)


各種結構相關的測序結果。


現在in vivo測量RNA二級結構的方法有幾個:基本基於高通量測序:DMS-seq和(ic)SHAPE(基於化學修飾導致反的轉錄終止)、PARS(基於內切酶偏好性)、PARIS(紫外交聯)。這些方法儘管都十分局限,只有PARIS能測不同分子間的相互作用,而且常常測得不準(PARIS,說的就是你的假陽性),它們確實說明了in vivo情況下有很多的RNA二級結構,但這不是重點。重點是,它們說明了,in vivo情況下,RNA二級結構和我們在in vitro情況下折出來的東西往往不是一樣的!這說明,在胞漿條件下,有蛋白或者其他因素(RNA或者一些奇奇怪怪的東西)參與了RNA結構的維持


最後回答下體內RNA是怎麼保證不被其他RNA結合。最重要的因素就是結構和蛋白,還有時序和亞定位。相似的序列只要有一方被結構或者蛋白保護,自然就不會匹配。而如果兩個相似的分子不再同一時空表達,當然不會碰到一起。之後再考慮一些其他因素,比如兩個RNA分子如果部分結合,在其他序列/蛋白的影響下它們會怎樣——這需要一些建模,我不清楚。


最後的最後我想強調,談RNA二級結構,或者RNA-RNA interaction,必需考慮到胞漿環境,尤其是RBP的作用。RNA自摺疊固然是很有的,若沒有蛋白或者別的東西的介導、維持,單靠自由能,它們也只能在試管裡面折了。

拿個圖鎮一下

為什麼 RNA 雙鏈很穩定,但是生物體內 RNA 都是單鏈的呢?


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