獲得諾貝爾獎的「細胞自噬」是什麼：人類細胞一個重要機制

2016年度諾貝爾生理學與醫學獎剛剛揭曉！獲獎者為日本科學家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)，以獎勵他在「細胞自噬機制方面的發現」。

據報道，當大隅良典接到得獎通知時感到很驚訝，他說：「我很驚訝，我正在我的實驗室。」朝日新聞報道，由於網路直播聲音不太好，大隅良典沒能聽到頒獎的瞬間。

細胞自噬是什麼？

細胞自噬這是細胞組分降解與再利用的基本過程。「自噬」(autophagy)一詞源於希臘語前綴「auto-」，意為「自我」，以及另一個希臘語單詞「phagein」，意為「吞食」。因此，自噬作用的意思非常明確，那就是「自我吞噬」。

這一概念最早出現於上世紀1960年代，當時研究人員發現細胞能夠消滅自身內部物質，方式是將其包裹進一個膜結構中，從而形成小型囊體並被輸運至被稱作「溶酶體」的回收機構進行分解。對這一過程開展研究非常困難，這也就意味著我們對其知之甚少。

直到上世紀1990年代，在經過一系列出色的實驗之後，日本科學家大隅良典利用麵包酵母找到了與自噬作用有關的關鍵基因。隨後他開始致力於闡明酵母菌體內自噬作用的背後機制，並發現與之相似的複雜過程也同樣存在於我們人類的細胞內。大隅良典的研究更新了我們關於細胞物質循環的舊有觀點，他的研究開啟了理解自噬作用在許多生理過程中關鍵作用的嶄新道路，如生物體對於飢餓的適應或者機體對於感染的反應。自噬基因的突變會導致疾病的發生，自噬作用機制在一些類型的疾病，如癌症和神經疾病等病症中也發揮了作用。

我們人體的細胞內部擁有很多不同功能的細胞器，而溶酶體只是其中的一種，其內部含有能夠消化自身細胞器的特殊酶。在細胞體內還能觀察到大量存在的，被稱作「吞噬小體」的特殊囊體。隨著吞噬小體的形成，它會不斷包裹細胞內部物質，如那些受損的蛋白質和其他細胞器。最後，這些小體會與溶酶體相結合，這一機製為細胞提供了營養與物質更新的途徑。

20世紀70年代至80年代，研究人員主要專註於研究另一套用來降解蛋白質的系統，即「蛋白酶體」(proteasome)。在該研究領域，阿龍-切哈諾沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆-赫什科(Avram Hershko)和美國科學家歐文-羅斯(Irwin Rose)被授予2004年諾貝爾化學獎，以表彰他們在泛素調節的蛋白質降解研究領域中的卓越成就。蛋白酶體雖然能有效地逐步降解蛋白質，但該機制仍未能解釋細胞是如何消除大型蛋白質複合物和受損的細胞器。 那麼自噬的過程是否能就是這個問題的答案呢？如果是，又是怎樣的機制呢？

突破性的實驗

大隅良典活躍於多個研究領域，但在他於1988年最初建立自己實驗室的時候，他主要致力於對液泡內的蛋白質降解進行研究，液泡的地位就類似於人體細胞內的溶酶體。酵母細胞相對比較容易開展研究，因此它們常被科學家們用做人類細胞模型。它們對於鎖定複雜細胞機制背後的特定基因尤其有效。但大隅良典正面臨一項挑戰：酵母細胞很小，在顯微鏡能夠下它們的細胞器並不容易分辨出來。因此此時的大隅良典甚至還不能確認在這種細胞內部是否存在自噬現象。

他推理認為，如果他能夠打斷正在進行中的細胞物質自噬降解過程，那麼液泡內部就應該會聚集大量的自噬小體，從而在顯微鏡下變得可見。於是他培養了經過改造，缺乏液泡膜降解酶的酵母菌並通過飢餓的方法激活細胞的自噬機制。這一實驗得到的結果是驚人的！在短短几小時內，細胞液泡內快速聚集起大量未能被降解的小型囊體。

在酵母菌體內(左側)存在一個巨大的細胞器，名為液泡，其功能與人以及其他哺乳動物體內細胞內的溶酶體相類似。於是他培養了經過改造，缺乏液泡膜降解酶的酵母菌並通過飢餓的方法激活細胞的自噬機制。此時，當這些酵母菌遭受飢餓時，吞噬小體開始在液泡內部大量聚集(右圖)。大隅良典的實驗證明酵母菌內部存在自噬現象。此後，大隅良典教授對數以千計的酵母菌變異樣本進行了核對(右側)，並從中找到了據信與自噬作用密切相關的15組基因。

這些小型囊體是自噬小體。大隅良典的實驗證明在酵母菌內部同樣存在自噬作用。但更加重要的是，他現在有了一種方法去識別並觀察在細胞自噬機制背後起到關鍵作用的基因。這是一項突破性的進展，大隅良典在1992年發表的文章里相信進行了報告。

發現自噬基因

大隅良典開始利用其所克隆的酵母菌。在酵母菌被餓死的過程中，自噬體就會被積累。但如果自噬基因是滅活的，該積累過程就不會出現。大隅良典將酵母細胞暴露在一種化學物質下，隨意引入多個基因的突變後，開始誘導自噬。這種做法奏效了！在發現酵母自噬現象後的一年內，大隅良典又發現了導致自噬的第一個基因。在後來的一系列研究中，由這些基因所編碼的蛋白質也被從功能層面上被識別。這些研究結果表明，自噬由一連串的蛋白質和蛋白質複合物所控制，每一個都掌管著自噬體的萌生和形成的不同階段。

大隅良典研究了由核心自噬基因編碼的蛋白質的功能。他描述了各種壓力信號是如何引發自噬的，以及每個蛋白質和蛋白質複合物控制自噬體的萌生和形成的不同階段的機制。

自噬—人類細胞的一個重要機制

在發現酵母自噬機制後，一個核心問題油然而生：在其他生物體中是否也有一個相應的機制來控制這一過程？很快就有了答案，在人類細胞中也運行著幾乎同樣的機制。如今，用於研究人體自噬重要性的工具也已經誕生。

得益於大隅良典及後來者的貢獻，我們現在知道，自噬控制著重要的生理功能。自噬能快速地為體內能量(energy)提供燃料，因此對「細胞對飢餓的響應」、及其他類型的壓力至關重要。被感染之後，自噬能消滅掉入侵的細胞菌和病毒。自噬還影響著胚胎的發展和細胞變異。此外，細胞還利用自噬來消除受損的蛋白質和細胞器。這是一種高質量的控制機制，對抵抗年老所導致的不良影響至關重要。

被破壞的自噬還與帕金森症、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有關。自噬基因突變也可能導致遺傳病，而自噬機制被干擾還可能導致癌症。如今，已經研究人員在根據不同疾病的自噬來研發藥物。

自噬已經被發現了50多年，但直至20世紀90年代大隅良典公布其研究結果後，其在生理學和醫學領域的功能重要性才被意識到。正因為該發現，大隅良典被授予2016年諾貝爾生理學或醫學獎。

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