細胞自噬，你了解多少？

作者：張宏（中國科學院生物物理所）

2016年諾貝爾生理學或醫學獎得主大隅良典（資料圖）

在剛剛過去的10月3日，2016年諾貝爾生理學或醫學獎授予了來自日本東京工業大學的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)，表彰他在闡明細胞自噬分子機制方面所作出的傑出貢獻。他的研究為揭示多種疾病包括腫瘤和神經退行性疾病的發生髮展奠定了理論基礎，並為藥物研發提供了新的方向。

什麼是細胞自噬？

細胞自噬(Autophagy)是真核生物中一種由溶酶體介導的高度保守的降解過程。在能量匱乏，活性氧累積等各種脅迫條件下時，細胞通過形成雙層膜結構的自噬小體，包裹一部分胞內物質並將其運送到溶酶體進行降解和重新利用，從而維持細胞的存活。

細胞自噬作用

在生理條件下，自噬可以清除受損的細胞器如線粒體以及蛋白質聚合體，起到細胞內「清道夫」的功能，從而維持細胞的穩態平衡。可以說，自噬參與著組織、器官和個體的生長、發育、衰老、死亡的各個階段，而自噬異常則常常與人類神經退行性疾病、糖尿病、腫瘤等疾病的發生髮展密切相關。

細胞自噬研究歷程

自噬這一現象最早發現於20世紀60年代，研究人員利用電鏡觀察到細胞能夠形成一些膜狀結構，包裹自身內部的物質並將其降解。其後的近三十年，因為缺乏合適的研究體系以及技術方法，人們對自噬的了解陷於停頓。

20世紀90年代，大隅良典教授開創性地建立了酵母為研究自噬的模型。他發現，蛋白降解酶缺失的酵母突變體在氮源缺乏的飢餓誘導下，液泡內（酵母中類似溶酶體的降解結構）聚集了大量未被降解的自噬結構（自噬體的內膜以及包裹的組份）。這一結果證明了自噬存在於酵母細胞中，更重要的是，這一發現建立了酵母為研究細胞自噬的遺傳模型。

在上述實驗結果的基礎上，大隅良典推測，如果某一自噬關鍵基因突變了，那麼就可能會導致自噬過程無法正常進行，被飢餓誘導形成的大量自噬小體就有可能被抑制。

通過大規模遺傳篩選，大隅良典找到了一系列參與自噬體形成過程的突變體。隨後，其團隊成功地克隆出了第一個自噬基因，命名為Atg1基因（即autophagy related gene）。接下來的十幾年中，他們通過克隆鑒定了篩選到的大部分突變體，並深入研究這些基因的功能。最突出的是闡明了兩個類泛素系統：包括Atg12與Atg5的偶聯以及Atg8與PE的偶聯，在自噬小體形成中起重要作用。至此，人們對細胞自噬的分子機制才開始有了較為清晰和深入的認識。

需要指出的是，在自噬領域，其他科學家也做出了不可磨滅的貢獻。

Daniel Klionsky實驗室致力於研究一種蛋白酶被運送到液泡內的過程，並找到一些相關基因，其中有些基因與大隅良典發現的相同。Klionsky教授進一步的研究表明這些蛋白酶形成聚合體然後被雙層膜的結構包裹並運送到液泡。他的研究對了解選擇性自噬的機制有很大的提示作用。

大隅良典實驗室的吉森保（Tamotsu Yoshimori）和水島昇（Noboru Mizushima）發現自噬基因在哺乳動物細胞中是保守的。吉森保博士發現細胞自噬的標誌分子——Atg8的同源蛋白LC3，同時還建立了檢測哺乳動物中自噬水平的方法即LC3-I到LC3-II的變化，如今這已成為檢測自噬的國際通用方法。

1990年代末期，美國西南醫學中心的Beth Levine教授在自噬異常與人類疾病方面做出了傑出的貢獻，她發現自噬基因Beclin1的突變會引起腫瘤的發生，這極大地推動了隨後自噬研究的爆炸性增長。這次雖然她自己沒有獲獎，但Beth Levine教授對於今年自噬領域被諾貝爾評獎委員會選中仍舊非常興奮，她告訴筆者這是整個領域的勝利「It is a victory for the entire field！」。

癌細胞自噬漫畫

我們應該記住這些沒有得獎，但對整個領域做出了巨大的、不可磨滅的貢獻的人們，科學正是這樣前行的！

自噬研究才剛剛開始

雖然關於細胞自噬的研究獲得了諾貝爾獎，但對自噬的研究才剛剛開始，該領域尚有眾多重大科學問題函待解決。

目前為止，對自噬發生和調控的機理研究成果幾乎都來源於單細胞酵母和體外培養的細胞系，而包括人類在內的多細胞生物的自噬過程比酵母要複雜的多。僅在酵母和體外培養細胞系中開展自噬研究，不能代替也難以揭示多細胞生物不同生長階段和不同組織中特有的自噬機制和功能。

多細胞生物存在不同類型的細胞、組織和器官，其發育、生長、衰老和死亡過程還需要感知多種不同的內外部信號來調控自噬活性，從而維持各器官的功能。同時，多細胞生物通過協同調控不同組織間的自噬活性，以應對各種脅迫，維持個體穩態平衡。目前世界上對多細胞生物生命過程中自噬的發生、調控和功能研究尚十分有限，對自噬參與人類相關疾病的發生髮展機制的了解還非常匱乏。

今後，從分子、細胞和整體水平系統闡明多細胞生物自噬的分子機理和調控機制，深入研究其在組織器官發育和衰老死亡中的重要作用，對闡明人類自噬相關疾病的發生機理至關重要，同時還為針對這些疾病的藥物研發提供新的靶點和理論支撐。

自噬研究中的中國力量

今年的諾貝爾生理學或醫學獎揭曉後，很多人都在討論，日本科學家在諾貝爾自然科學獎上「井噴」式的成就。甚至有人追問，在細胞自噬這等前沿的研究領域，為何不見我們中國科學家的身影？

其實，我國在自噬領域的研究，同樣處於世界領先行列，取得了一系列原創性成功，只不過此前未曾走進公眾的視野罷了。

比如90年代以來，國際上一直沒能找到參與自噬的新基因，直至2009年，筆者所在的中國科學院生物物理研究所的研究團隊在國際上首次建立了可用於遺傳篩選的線蟲模型，用以研究多細胞生物的自噬過程，並找到了很多在酵母中不存在但在人類中存在的新的自噬基因，極大地豐富了人們對多細胞生物自噬的理解。

最近人類遺傳學疾病分析發現，筆者所在課題組利用秀麗線蟲鑒定的多細胞生物特異的自噬基因EPG5突變會引起Vici syndrome 疾病，而WIPI4/EPG6基因突變會導致認知功能的缺陷，並可引發一種叫SENDA 的神經退行性病症。

再比如浙江大學劉偉老師在自噬分子機制方面，清華大學俞立實驗室在自噬和溶酶體再生方面，中科院動物所陳佺實驗室在線粒體選擇性自噬方面，清華陳燁光實驗室在自噬和信號傳導方面，北醫的朱衛國和中科院上海生科院胡榮貴在自噬異常與腫瘤發生方面，以及國內還有一些自噬研究團隊都有傑出的工作。

目前正值自噬研究發展的關鍵節點，今年諾貝爾獎頒給自噬領域更是對其未來廣闊的應用前景的極大肯定，加強自噬機制和功能研究，才能保持我國在該領域的國際領先地位，更好地促進基礎研究向臨床應用的轉化。

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