清華生命學院劉萬里課題組在《實驗醫學雜誌》發文
清華新聞網11月10日電 11月1日，清華大學生命科學學院劉萬里課題組在紅斑狼瘡疾病發病機制研究領域取得重要進展，在國際權威生物醫學期刊《實驗醫學雜誌》（Journal of Experimental Medicine）發表了名為「狼瘡相關的單核苷酸多態性FcγRIIB-T232穿膜區構象變化導致其側向布朗運動速率降低、進而導致其抑制性功能喪失的新機制 （Impairment on the lateral mobility induced by structural changes underlies the functional deficiency of the lupus-associated polymorphism FcγRIIB-T232）的論文，提出了與紅斑狼瘡相關的單核苷酸多態性FcγRIIB-T232的單次穿膜螺旋在細胞膜內傾斜角增大，導致其側向布朗運動（二維擴散速率）降低，而無法有效發揮其抑制功能的新機制。
系統性紅斑狼瘡在中國的發病率為30~70/10萬，對患者的生存質量及壽命造成嚴重影響。FcγRIIB穿膜區的單核苷酸多態性I232T與系統性紅斑狼瘡的易感性呈正相關，且此單核苷酸多態性的次等位基因出現頻率在中國人群中高達21.5%-26.9%。劉萬里課題組2014年在《免疫學雜誌》（Journal of Immunology）的工作揭示當B淋巴細胞被抗原-抗體複合物刺激時，FcγRIIB-T232喪失阻止B細胞受體（BCR）微簇體與CD19微簇體在免疫突觸中共定位的能力，因而無法發揮抑制作用，但是具體的分子機制未知。
在這項新的研究中，其團隊綜合利用細胞生物學、生物化學和生物物理學等不同學科的交叉優勢，運用單分子成像示蹤、超解析度成像、分子模擬及核磁共振等技術，從FcγRIIB的穿膜區單次穿膜螺旋拓撲構象及其在細胞質膜上的側向分子擴散速率的新層面提出了I232T的單核苷酸多態性導致FcγRIIB-T232抑制功能缺失的新機制。該論文發現FcγRIIB-T232在細胞質膜表面的擴散速率顯著低於FcγRIIB-I232，導致FcγRIIB-T232在免疫活化之啟動階段，無法快速有效的擴散至被BCR捕捉的抗原抗體複合物微簇體中與抗體Fc區結合（圖一）。分子模擬及核磁共振的結果表明FcγRIIB-T232穿膜區在磷脂雙層中呈現更加傾斜的拓撲構象，進而在分子水平解釋FcγRIIB-T232擴散速率為何變慢。該研究通過檢測FcγRIIB-T232穿膜區物理性質的改變為其抑制功能缺失提供了新機制。
這一研究成果為微觀分子物理性質對其宏觀病理的發生髮展提供了新思路，並為FcγRIIB-T232與系統性紅斑性狼瘡易感性正相關提供了一定的理論解釋，對系統性紅斑狼瘡疾病的個性化治療，疾病進展判斷及預後提供了參考依據。
劉萬里課題組博士後徐利玲博士是本文的第一作者，共同第一包括：清華大學生命科學學院博士生夏夢蝶、中科院上海生命科學研究院生化與細胞生物學研究所博士生郭俊、北京大學人民醫院副研究員孫曉麟。劉萬里研究員為本文的通訊作者，共同通訊作者包括：清華大學生命科學學院龔海鵬研究員、中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所許琛琦研究員與北京大學人民醫院栗占國教授。
圖1.FcγRIIB-I232和FcγRIIB-T232在細胞質膜的差異性側向分子擴散速率影響其生物功能.
劉萬里研究員於2011年12月從美國國立衛生研究院完成博士後訓練後到清華大學生命科學學院組建獨立實驗室。其課題組一直致力於使用新型的高速高解析度的活細胞單分子熒光成像技術結合傳統的免疫學、生物化學和生物物理學研究手段，對B淋巴細胞的免疫活化及相關疾病的分子機制進行研究。繼2013年和2014年兩度在《免疫學雜誌》，2015年在《生命雜誌》（eLife），2015年在《自然通訊》（Nature Communications）和2016年在《美國科學院院刊》（PNAS）發表相關研究研究後，這一新成果是他對該領域的又一重要貢獻。該研究由國家自然科學基金委、科技部、青年千人計劃、清華大學免疫學研究所、清華-北大生命科學聯合中心和國家博士後基金提供經費支持。
論文鏈接：http://jem.rupress.org/content/early/2016/10/26/jem.20160528
供稿：生命學院 編輯：李華山
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