2篇Nature重磅成果：「做」免疫療法，你或許該知道「這個分子」！

11月9日，發表在Nature雜誌上的一項研究（題目：Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells）發現，目前處於臨床試驗中的一種實驗性藥物能夠逆轉一類「麻煩細胞」的作用。這種細胞會阻止機體免疫系統攻擊腫瘤。研究人員還證實，正是這類「抑制性細胞」干擾了免疫檢查點抑制劑的療效。

Jedd D. Wolchok（圖片來源：實驗室官網）

紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的Jedd D. Wolchok博士和 Taha Merghoub博士是這一研究的共同通訊作者。Merghoub說：「雖然檢查點抑制劑在奏效時能發揮持久的作用，但不是所有的患者都能響應這類療法。部分原因是，一些腫瘤含有腫瘤相關骨髓細胞（tumor-associated myeloid cells，TAMCs）。這類細胞會阻止T細胞攻擊腫瘤細胞。」

「壞」細胞：TAMCs

在這項新研究中，Merghoub和他的研究小組利用癌症小鼠模型揭示了TAMCs的這種抑制性作用能夠被一種靶向療法逆轉。為了證明TAMCs確實與檢查點阻斷療法的抵抗有關，研究人員利用一種特殊的生長刺激物增加它們在黑色素瘤中的數量。結果發現，TAMCs數量增加降低了腫瘤對檢查點阻斷療法的敏感性。

關鍵「開關」：PI3Kγ

在確定了TAMCs與檢查點抑制劑耐藥性之間的關聯後，研究人員開始驗證他們的一個假設，即阻斷這類免疫抑制性細胞的活性能夠改善免疫療法的響應。研究中，他們使用了一個名為IPI-549的實驗性藥物。這一藥物是由Infinity Pharmaceuticals生產的，作用機理是阻斷抑制性細胞中的PI3 kinase-gamma（PI3Kγ）分子。結果發現，阻斷這一分子改變了這類免疫抑制性細胞的平衡，促進了抗腫瘤免疫的激活。

Merghoub說：「我們有效地重編程了TAMCs，使它們從『壞人』，變成了『好人』。」（圖片來源：實驗室官網）

完全緩解：從20%到80%

IPI-549顯著改善了擁有高濃度TAMCs的腫瘤對免疫檢查點阻斷療法的響應。當單獨用檢查點抑制劑治療攜帶抑制性腫瘤的小鼠時，只有20%的小鼠達到了完全緩解；但當聯合IPI-549與檢查點抑制劑治療時，有80%的小鼠達到了完全緩解。

值得一提的是，聯合IPI-549治療對缺乏抑制性細胞（TAMCs）的腫瘤沒有益處。這一研究還證實，即便是最初對檢查點抑制劑敏感的腫瘤，當用生長刺激物提高它們的TAMC濃度後，也會變得「反應遲鈍」。

總結而言，這些結果均表明，TAMCs促進了檢查點抑制劑的耐藥性，而IPI-549能夠選擇性阻斷這些細胞，克服它們的抵抗作用。Merghoub說：「現在，我們有望鑒定出那些腫瘤具有免疫抑制性細胞的患者，在他們的治療方案中增加一種藥物，從而改善治療。」

另一篇Nature：PI3Kγ或成改善免疫療法關鍵

事實上，除了以上介紹的這項研究，9月19日發表在Nature雜誌上的另一成果也證實了這一分子開關在改善免疫療法中的重要性。

研究中，來自加州大學聖地亞哥分校、Moores癌症中心等機構的科學家們發現，巨噬細胞的PI3Kγ信號通過抑制抗腫瘤T細胞的激活促進免疫抑制。阻斷PI3Kγ激活了免疫響應，顯著抑制了移植瘤的生長。同時，阻斷PI3Kγ還提高了某些腫瘤對已有抗癌藥物的敏感性，協同增強了現有癌症免疫療法根除腫瘤的能力。

領導這一研究的Judith A. Varner教授今年5月還在Cancer Discovery發表了一篇題為「PI3Kγ is a molecular switch that controls immune suppression」的論文，證實了PI3Kγ是控制免疫抑制的關鍵分子開關。PI3Kγ選擇性地驅動了巨噬細胞中的免疫抑制轉錄程序。研究證實，抑制PI3Kγ能夠刺激抗腫瘤免疫反應，改善胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）小鼠生存以及對標準化療的響應。

Varner教授表示：「免疫療法，如T細胞檢查點抑制劑在早期的治療和試驗中展現出了巨大的希望，但是它們並不是普遍有效的。我們鑒定出的新方法能夠提高現有免疫療法的有效性，同時也加強了對癌症免疫抑制關鍵機制的理解，將幫助發展更高效的免疫療法。」

巨頭BMS：一起開發聯合療法吧

免疫檢查點抑制劑在癌症治療中取得了令人興奮的成功。FDA已經批准包括CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體在內的4款檢查點抑制劑。目前，除了開發這類顛覆性癌症療法更廣泛的適應症，如何讓這類療法能夠用於更多的患者也是科學家們研究的熱點。上述兩篇Nature成果均證明了PI3Kγ分子在改善免疫療法有效性上的關鍵作用。

9月9日，據FierceBiotech報道，BMS與InfinityPharmaceuticals開展Opdivo-IPI-549聯合治療是希望證明IPI-549能夠通過抑制腫瘤微環境中的巨噬細胞，提高Opdivo的療效。此外，Infinity Pharmaceuticals聲明，公司將測試IPI-549與默沙東的PD-1抗體Keytruda的聯合療法。

參考資料：

Sciencedaily：Researchers show how a targeted drug overcomes suppressive immune cells

FierceBiotech：Bristol-Myers, Infinity team up forOpdivo-PI3K combo trial

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