半個多世紀前他們預言的抗生素之災，人類終究未能倖免
「抗生素時代很可能已經走到了盡頭。我們將彈盡糧絕，人們將重新被細菌和黴菌支配。」
——英國醫生 Lindsey W. Batten，1954年
撰文 Carl Zimmer
翻譯 王可
審校 徐付琪 張士超
抗生素之災：人類在過去70年中濫用抗生素，催生了幾乎無葯可醫的超級細菌，而解決這一問題的代價異常高昂。
來源：HYACINTH EMPINADO/STAT
當下對微生物耐藥性危機的討論沸沸揚揚，每年有70萬人死於耐葯細菌，耐藥性更強的菌株正在全世界擴散。研究者們擔心我們將進入「後抗生素時代」，所有藥物都將對耐葯細菌束手無策。最近的聯合國大會上，各國領導人商討了如何應對全球性微生物耐藥性威脅。
抗生素危機似乎是近年來才出現的問題。然而許多人不知道的是，早在60年前，Batten 等科學家們就已經警告過我們抗生素危機將會到來，但他們正確的卓見被當時的社會所忽視。對於今天改革者而言，他們的失敗是重要一課。
六十年前的警告
二戰期間，英國和美國的研究人員為了滿足傷員治療需求，開發了批量生產青黴素的方法。很快藥物公司開始抗生素工業化生產，以滿足他們預期的大量市場需求。抗生素藥物普及後，耐藥性危機立即顯現。
二戰結束一年後，青黴素髮現者亞歷山大·弗萊明就警告人們青黴素可能會變得無效。在1945年接受諾貝爾獎時，弗萊明詳細描述了青黴素將如何走向失敗。「無知者很容易用藥不足，體內微生物暴露在非致死劑量下會產生耐藥性。」
換句話說，進化會篩選出耐葯細菌。低劑量的青黴素可以殺死絕大部分沒有耐藥性的微生物，但是少量耐葯突變體存活下來繼續分裂，耐藥性細菌比例大大提高。如果醫生想用更高劑量的藥物殺死它們，自然選擇將篩選出耐藥性更強的細菌。
鏈黴素和新黴素的發現者 Selma Abraham Waksman（圖左）和青黴素的發現者 亞歷山大·弗萊明在美國羅格斯大學一起檢查培養物。攝於1949年。圖片來源：美聯社
短短几年後，醫生們就遭遇了弗萊明預言的耐藥性菌株。弗萊明在諾貝爾頒獎儀式上發出警告後，Batten 和其他科學家們也呼籲阻止細菌耐藥性進化，但是他們的聲音也都被忽視了。
抗生素泛濫誰之過
其他科學家並非沒有意識到細菌耐藥性進化的問題，但他們覺得這不重要。當時科學家們不斷發現新的抗生素，如果細菌對青黴素產生了耐藥性，他們大可換一種。
「人們對製藥公司研發新抗生素的能力盲目樂觀，」麻省總醫院醫生和哈佛醫學院醫學史學家 Scott Podolsky 博士說，「當時的情形像是一場軍備競賽，而我們總能領先細菌一步。」
實際上，抗生素耐藥性問題並不是這麼簡單可控，這個問題也體現在商業上。
每當製藥公司發明新抗生素時，他們會驕傲地宣稱這是解決抗生素耐藥性的最新方法。 「當葡萄球菌產生耐藥性時，換種特效藥試試吧。」1954年，雅培（Abott）公司在新研發的紅霉素廣告中這樣說。
1954年1月的紅霉素廣告。圖片來源：Dr. Scott Podolsky
最初的幾年這一方案似乎奏效了。巨大的商業利益促使葯企不斷創新技術，耐藥性問題並未凸顯，病人們都很快恢復。當時的製藥公司不僅研發藥物，還開發整套的治療方案。他們開發了更廣譜的抗生素，或將不同抗生素混合使用，聲稱這樣比單獨使用其中一種抗生素殺菌效果更強。
市場的誘惑不僅鼓勵公司生產新的藥物，也驅使醫生在開處方時多開抗生素。
在製藥公司銷售人員和廣告商的慫恿下，醫生們開始不論病人的實際情況濫用抗生素，甚至還沒拿到病人的檢測結果就開了抗生素處方。醫生們用抗生素藥物治療感冒，爭辯說感冒會發展成細菌感染，從不考慮抗生素根本無法殺死導致感冒的真兇——病毒。
抗生素的泛濫最終引發了改革。但是改革者們的關注點並不是抗生素耐藥性，而是新葯的低劣品質。
某些新抗生素並不比已有抗生素有效，甚至還有嚴重的副作用。例如曾廣泛用於感冒治療的氯黴素，存在低概率但極為嚴重的風險，可能導致病人患上致命的再生障礙性貧血。「它會殺死骨髓細胞」，Podolsky 說。
這個塗有青黴素的培養皿證明了青黴素只對部分細菌有效。攝於上世紀50年代。圖片來源：KEYSTONE FEATURES/GETTY IMAGES
在付出了十餘年的努力後，改革者們促使美國食品及藥物管理局（FDA）更嚴格地監管抗生素。大量不合格藥物被下架，抗生素新葯的規範也更加嚴格。
與此同時，抗生素耐藥性的威脅逐漸顯現。60年代早期科學家們發現，一旦一個菌株產生耐葯基因，這種基因會傳播給其他菌株。微生物能夠用一個 DNA 片段（質粒）承載多個耐藥性基因，加速耐藥性的傳播。
難解的人造困局
1966年，Look雜誌上的一篇文章用近乎世界末日的語調提出有關抗生素耐藥性的新觀點。標題中寫到：「細菌將要打敗人類？」文章為這些細菌起了一個新的名字：超級細菌。
Podolsky 說，「早在五十年前抗生素問題就已經和我們現在所說的一樣嚴峻了。」
然而對抗超級細菌要比杜絕無效或危險的藥物難得多。我們的目標太模糊。早在上世紀50年代，世界衛生組織就組織過關於抗生素耐藥性的會議，但是無果而終。參加會議的專家們陷入了對「如何測量耐藥性」、「耐藥性對公共衛生的威脅程度」等問題的爭論之中。
如何對抗濫用抗生素也是一項難以解決的問題。改革者們只需要通過 FDA 就可以將劣質藥物驅逐出市場，但少用好葯需要醫生、醫院管理者、病人、政府、製藥公司，乃至給牲畜餵食抗生素的農民的共同努力。
更糟的是，控制抗生素使用的行動激怒了醫生們。
「臨床醫生們對於下架這些藥物十分憤怒，」Podolsky 說，「 他們說，『FDA 有什麼資格撤下這些葯？這些葯我已經用了30年，病人們的情況都是一點點變好的。」
現在有更多的改革者們告訴他們，他們用了太多的原本安全有效的藥物。「這讓下一代的改革者們提出管理調控意見時更加謹慎。」Podolsky 說。
在 Podolsky 看來，現在情況不同了。全球醫學界終於開始給予抗生素耐藥性足夠重視和資金支持。
同時，我們也可能在重蹈歷史覆轍。
那眼讓我們總能領先於細菌的源泉已經乾涸。為了泉水重新流動起來，一些立法者呼籲精簡對新抗生素安全有效性的檢測。
「諷刺的是，這正是60年代改革者們反對的事情。」Podolsky 說，「 最終劣質葯會再次出現在市場上。」
歷史也表明，如果我們想要攻克抗生素耐藥性問題，就必須做好長期甚至是永遠抗爭的準備。問題是我們其實並不是在和細菌鬥爭，而是在和人們根深蒂固的習慣鬥爭。
每當遇到不考慮病情，只希望使用抗生素的病人，Podolsky 都會再次想到這個問題。
「像其他人一樣，我也面臨使用抗生素的困境。」Poldosky 說，「 正是醫生把抗生素變成了「特效藥」。用過特效藥的病人在下一次得感冒的時候，還會要求使用特效藥。我做了50多年的醫生，仍然無法從這樣的歷史積習中解脫出來。」
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