免疫療法或有望成為根治艾滋病的「利器」

　　自20世紀80年代艾滋病被發現以來，全球科學家們投入了大量的人力物力，先後研製出了十幾種疫苗和近百種治療性藥物，但迄今尚未發現一種徹底治療艾滋病的特效藥物。作為治療艾滋病的新武器，「雞尾酒」療法一經公布就立刻轟動了整個醫學界，世界各國的科學家也給予這種療法以很高的評價。

　　近年來，免疫療法慢慢成為治療癌症熱門療法，但隨著研究的深入，科學家們慢慢開始利用免疫療法來治療HIV感染，今日，刊登在NEJM上的一項最新研究報告中，研究者報道，新型的免疫療法或許有望能用來治療甚至是功能性地治癒艾滋病。本文中，小編對近年來免疫療法治療HIV的突破性研究進行了盤點，與各位一起學習！

　　【1】人體HIV免疫療法治療首獲成功

　　據Nature雜誌在4月8日刊登的一封信透露，利用強大的抗體在人類免疫缺陷病毒（HIV，又稱艾滋病毒）患者身上測試一種療法的首次研究將HIV病毒載量最多減少至原來的三百分之一。此前在轉基因小鼠和非人類的靈長目動物身上針對一種不同版本的免疫缺陷病毒的研究表明是成功的，但這是在人體身上測試這種療法的第一次試驗。

　　蒙蒂菲奧里醫療中心摩西分部（Montefiore Medical Center Moses Division）艾滋病中心醫學主任兼傳染性疾病臨床主任巴里·欽格曼（Barry Zingman）醫學博士說：「這項研究的結果非常重要，因為它是證明一種基於抗體的療法可以有效控制艾滋病毒感染這個觀點的第一個證據。」他說：「如果進一步的研究繼續表明有效，而且沒有副作用。」那麼這種療法有可能取代或者補充目前使用的艾滋病毒標準藥物。

　　欽格曼雖然不是該項研究的作者之一，但他的艾滋病中心是那些與該研究小組合作研究這種抗體及相關療法的機構之一，他的艾滋病中心將患者轉給該研究小組。這種抗體療法以不同的濃度將抗體注入到12名未感染艾滋病毒和17名感染艾滋病毒的參與者身上，接著他們被觀察56天。病毒載量幅度最大的減少（最多減少至三百分之一）出現在八名接受最高劑量（每公斤體重30毫克）的感染者身上。

　　【2】最新研究：免疫療法有望治療艾滋病

　　近年來，免疫療法治療癌症成為研究熱門。但新一期美國《新英格蘭醫學雜誌》發布的一項研究顯示，這種療法也有望能用來治療甚至功能性治癒艾滋病。

　　美國賓夕法尼亞大學等機構的研究人員給24名艾滋病病毒攜帶者注射一種名為VRC01的廣譜中和抗體，結果顯示它能安全地誘導免疫系統產生大量這種抗體，從而在停葯後適當延遲艾滋病病毒反彈的時間。但不足之處是這種病毒抑制在絕大多數試驗對象的體內持續時間不超過8周。

　　負責研究的賓州大學臨床試驗中心主任巴勃羅·特巴斯在一份聲明中說，這項研究只使用了一種抗體，他們相信結合使用更多強力抗體的免疫療法也許能幫助有效控制艾滋病病毒。「我們不太可能在不遠的將來完全根除一個人所感染的艾滋病病毒，但功能性治癒是一個合理的中間目標。」

　　【3】JVI：首次利用CAR-T免疫療法殺死被HIV感染的細胞

　　doi：10.1128/JVI.00805-16

　　一種在治療癌症中取得不錯結果的免疫療法也可能能夠被用來抵抗HIV---導致獲得性免疫缺陷綜合征的病毒。

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人員證實最近發現的抗體能夠被用來產生一種特定類型的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T），然後就能夠利用這種CAR-T殺死被HIV-1感染的細胞。相關研究結果發表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，論文標題為「HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies」。

　　CAR-T是對T細胞進行基因改造使得在它們的表面上產生靶向和殺死含有病毒或腫瘤蛋白的特異性細胞的受體而製造出來的。嵌合受體成為正在進行的研究基因免疫療法如何能夠被用來抵抗癌症的焦點。但是，論文通信作者、加州大學洛杉磯分校大衛-格芬醫學院傳染病系醫學教授Otto Yang博士說，它們也能夠被用來產生強大的抵抗HIV的免疫反應。

　　【4】多國科學家通力合作 新型HIV免疫療法有望被開發

　　新聞閱讀：New research shows promise for immunotherapy as HIV treatment

　　如今，免疫療法已經成為腫瘤學、神經學以及很多感染性疾病研究領域的革命性療法了，而近日刊登在國際雜誌NEJM上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的研究人員就報道了他們利用免疫療法來成功治療HIV感染；文章中，研究者深入剖析了如何利用免疫療法來開發治療HIV感染的功能性療法，以及如何消除病毒感染者每日所需要服用的藥物。

　　研究者對HIV慢性感染者進行研究發現，注射俗稱為VRC01的廣泛中和性HIV抗體（bNAb）是安全的，而且能夠在患者機體中產生高水平的抗體，同時相比對照組而言，還能夠適度減緩患者機體中HIV病毒反彈的時間。然而在大部分感染者中這種抑制作用並不會超過8周，研究者指出，HIV特異性的抗體或許能夠作為長效因子來抑制或者殺死感染HIV的細胞，而這種方法的目的就是在缺少抗逆轉錄病毒療法時持久性地抑制HIV的繁殖。

　　醫學博士Pablo Tebas指出，我想將這些研究結果同20世紀80年代開始進行HIV療法時的結果進行對比，本文研究中我們僅看到了一種抗體，但實際上我們或許能夠利用多種潛在抗體的組合方法來成功控制病毒。在HIV藥物療法治療的早些年裡，首個抗逆轉錄病毒藥物能夠被作為單一的因子來治療HIV感染者，但病毒很快就會產生耐藥性並且反彈，隨著額外的抗逆轉錄病毒藥物被用來靶向作用HIV，新型的組合性藥物就能夠進行高效長久的病毒抑制。

　　【5】PNAS：免疫細胞基因編輯給癌症和艾滋病帶來希望

　　doi： 10.1073/pnas.1512503112

　　人類中的很多突變都與基因突變相關。例如，白化病是因為酪氨酸酶基因上的點突變導致酪氨酸酶功能異常，從而導致了黑色素合成障礙。還有一些病症涉及到多種基因突變導致的功能障礙。如果能夠使用某種精確的基因編輯方法，修補這些基因突變，從理論上講，就可以一定程度緩解病情。而人類T細胞的基因突變導致其功能異常，會導致很多病症的出現或者加重。、針對T細胞的基因改造，對於癌症的免疫治療、艾滋病、免疫缺陷病、自身免疫病，都可能會帶來新的希望。美國加州舊金山的科學家們使用CRISPR/Cas9系統成功精確改造了人類T細胞基因組，相關進展發表在《美國科學院院刊》。他們利用Cas9對初級淋巴細胞的成功精確改造，是基因工程治療真正用於疾病治療的開端，具有里程碑式的意義。

　　針對T淋巴細胞的基因改造的設想早已提出，並且從理論上，科學家們認為改造T淋巴細胞可能可以用於癌症等多種疾病的治療。然而，改造T淋巴細胞的基因組並非易事，只有很少的細胞能夠完成基因組編輯。基因改造系統需要敲除T淋巴細胞內的一些基因，加入一些基因進入基因組，還需要修復一些突變的基因位點。最新的這個研究，使用Cas9系統，引起CXCR4蛋白的編碼基因被隨機插入鹼基或者鹼基丟失突變，而表達降低。這種CXCR4蛋白是HIV病毒識別T淋巴細胞的關鍵因子。

　　【6】兩篇Science揭示抗體療法有望治癒HIV

　　doi：10.1126/science.aaf0972 doi：10.1126/science.aaf1279

　　開發抗逆轉錄病毒療法---延緩HIV體內複製的藥物組合---已極大地改變了對HIV感染的治療。曾經一度被宣判為死刑的HIV感染如今變成一種慢性疾病：病人能夠攜帶HIV存活數十年。

　　但是這種療法也有不足之處。它的副作用包括腎臟問題、骨密度下降和胃腸道問題。如果一個人停止他或她的治療，甚至只是少服用幾劑藥物，人體內的HIV病毒水平就能夠快速反彈。

　　來自美國洛克菲勒大學的研究人員與來自德國科隆大學的研究人員合作，正在開發一種新的療法：基於抗體的藥物，它可能提供一種更好的用於長期控制HIV的策略。如今，根據一項I期臨床試驗開展的兩項研究的結果，為抗體如何發揮功能提供新的認識。相關研究結果同時發表在2016年5月5日那期Science期刊上，論文標題分別為「HIV-1 therapy with monoclonal antibody 3BNC117 elicits host immune responses against HIV-1」和「Enhanced clearance of HIV-1–infected cells by broadly neutralizing antibodies against HIV-1 in vivo」。

　　【7】Nature：實驗性疫苗與免疫刺激劑組合使用有望治療HIV

　　doi：10.1038/nature20583

　　在一項新的研究中，來自美國貝斯以色列女執事醫療中心、沃爾特里德陸軍研究院、Janssen疫苗與預防公司（Janssen Vaccines & Prevention B.V.）和吉利德科學公司的研究人員證實將一種實驗性疫苗與一種先天性免疫刺激劑結合在一起可能有助導致HIV感染者體內的病毒緩解。在動物臨床試驗中，這種組合降低外周血和淋巴結中的HIV病毒DNA水平，提高病毒抑制和延緩抗逆轉錄病毒療法（ART）停用後的病毒反彈。相關研究結果於2016年11月9日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Ad26/MVA Therapeutic Vaccination with TLR7 Stimulation in SIV-Infected Rhesus Monkeys」。

　　論文通信作者、貝斯以色列女執事醫療中心病毒學與疫苗研究中心主任Dan Barouch博士說，「我們的研究的目標是鑒定出HIV感染的一種功能性治療方法，不是根除這種病毒，而是在不需ART的情形下，控制它。當前的ART藥物儘管能夠拯救生命，但是並不會治癒HIV感染。它們只是抑制它。我們正試著開發策略以便在不需ART治療的情形下，實現長期病毒抑制。」

　　通常而言，疫苗通過觸發免疫反應來「教導」身體自我清除病毒入侵者。然而，HIV攻擊免疫系統細胞。這種病毒殺死絕大多數被感染的免疫細胞，但是在其他的免疫細胞中保持休眠狀態。這種休眠的被感染的細胞庫是HIV感染當前不能夠治癒的主要原因。科學家們認為在ART治療期間，HIV在這種細胞庫中保持休眠狀態。Barouch和同事們正在努力開發策略將這種病毒從休眠狀態中拉出來以便實現將它們從身體中根除的目標。

　　【8】Cell：新抗體讓艾滋病治療又見新希望

　　doi：10.1016/j.cell.2015.08.035

　　廣泛中和抗體是預防HIV感染的一種非常具有前景的抗體藥物，之前研究已經發現一些HIV病人的血液樣本中存在廣泛中和抗體，這些病人的免疫系統能夠天然地控制病毒感染。這些廣泛中和抗體抗體能夠通過識別一種出現在所有HIV病毒亞型表面的蛋白，進而抑制或中和病毒效應，達到保護病人健康細胞的作用。

　　來自美國加州理工學院的研究人員在著名國際學術期刊cell上發表了一項最新研究進展，他們對一種特別的廣泛中和抗體識別這種特徵性蛋白的具體機制進行了深入探討，利用結構生物學的方法詳細描述了其功能發揮機制，他們發現即使是在感染過程中這種蛋白改變了構象也能夠被該抗體輕易識別，進而達到中和病毒的目的。

　　在2014年，來自洛克菲勒大學的研究人員在一些特殊HIV病人體內發現一種叫做8ANC195的廣泛中和抗體能夠通過靶向病毒表面一個與之前其他抗體所識別的不同的抗原表位達到中和病毒的作用。

　　【9】新型療法可完全治癒艾滋病！

　　原始出處：A new treatment appears to have erased HIV from a patient"s blood

　　英國最近的一項HIV治療臨床試驗結果表明，在50名接受治療的患者中，有一名患者其血液中第一次沒有檢測到任何的HIV病毒顆粒。

　　這一結果十分令人高興，但說到HIV的治癒還為時尚早。醫生們懷疑HIV可能還會複發，而且由於患者體內存在大量的抗HIV藥物，因此也無法證明HIV確實完全被清除了。

　　來自英國的研究者們則認為他們的試驗結果能夠為HIV的治療提供新的思路。

　　"這是HIV完全治癒方向上的一步認真的嘗試"，研究者之一，來自NIH臨床研究分支辦公室的主任Mark Samuels說道。

　　"我們正在努力開發HIV的治癒方法，這一領域的研究十分困難，但我們也取得了不錯的進展"。

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