「不老葯」的前世今生系列之給我一杯「抗炎水」

早在古埃及時期，柳葉便用來煎茶服用以減輕孕婦分娩痛苦，具有消炎鎮痛的功效，而我國古代對柳樹葉子的鎮痛功效早有記錄。據《神農本草經》記載，柳之根、皮、枝、葉均可入葯，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，而外敷則可治牙痛。李時珍《本草綱目》也有記載，「柳葉煎之，可療心腹內血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕痺，四肢攣急」。而柳樹葉和樹皮能夠提取出來，發揮著消炎鎮痛功效的活性成分叫做水楊苷，即阿司匹林的前體。除了經典的消炎鎮痛，研究表明阿司匹林在抗癌、延緩衰老方面也卓有功效。本期「醉心科學」科普團隊將帶你領略百年神葯——阿司匹林（Aspirin）在抗炎、抗腫瘤及延緩衰老方面綻放的獨特魅力。

撰文

王平、維綺

神農本草經（左）和柳葉（右）

阿司匹林的前世今生

阿司匹林的分子式為C9H8O4，能夠通過水楊酸與醋酐人工合成。阿司匹林應用臨床至今已逾百年，是醫藥史上三大經典藥物之一（另外兩個藥物分別為青黴素和安定），已經成為比較和評價其他藥物的標準製劑。阿司匹林除了消炎鎮痛的功效外，還對血小板聚集有抑制作用，降低心血管疾病風險。之外，阿司匹林對降低腫瘤發生風險也具有一定作用。而且近年來研究表明，阿司匹林在預防衰老及衰老相關疾病的防治方面也卓有成效。隨著阿司匹林獨特功能的不斷發現，「百年神葯」的臨床應用正煥發出新的生機。

阿司匹林化學結構式（左）和藥物製劑（右）

阿司匹林的不老之旅

阿司匹林作為一種抗炎和抗氧化的化合物，具備廉價和口服吸收快等優點，因此在臨床上廣泛使用。根據衰老的炎症學說，機體衰老過程中會伴隨著衰老細胞持續釋放炎症細胞因子，導致組織內環境持續的炎症水平以及細胞氧化損傷增加等生理現象。而且，慢性炎症可能是衰老過程中一個關鍵因素。因此，近年來科學家們不斷探究阿司匹林在延緩衰老以及預防衰老相關疾病發生方面是否具有作用。2013年，Srinivas等報道阿司匹林及其水楊酸酯類化物在非毒性濃度下（0.5-1mM）條件下處理秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）後，線蟲壽命延長21-23%，並促進雙氧水處理後線蟲的生存能力增強。在行為學上阿司匹林及其水楊酸酯類化物均能夠延緩線蟲衰老過程中出現的行動能力、咽抽吸能力減弱。在分子水平，發現線蟲活性氧自由基水平顯著降低，抗氧化基因表達量上調，以及抑制線蟲體內蛋白質聚集體的現象。

Ayyadevara S, et al. Antioxid Redox Signal. 2013 Feb 10;18(5):481-90

中國科學院昆明植物研究所羅懷容研究團隊進一步探究了阿司匹林延長線蟲壽命的分子機制。在正常線蟲處理阿司匹林（50μM, 100μM, 200μM）後，研究人員驗證了阿司匹林能夠延長線蟲壽命，增強線蟲抵抗環境壓力的能力。通過對基因缺陷線蟲處理阿司匹林（100μM）後發現，阿司匹林延長線蟲壽命依賴於Daf-16(FOXO), aak-2(AMPK)以及par-4 (LKB1)，而與Sir-2.1(sirtuins)無關，並提示了其提高線蟲壽命可能是通過能量限制的分子機制發揮作用。

Wan QL, et al. Exp Gerontol. 2013 May;48(5):499-506.

基於另一經典模式動物小鼠的研究，2008年法國Francois Puisieux研究團隊在Am J Physiol Heart Circ Physiol 雜誌上報道了生理衰老的小鼠長期低劑量攝取阿司匹林後能顯著改善衰老引發的主動脈血管內皮功能紊亂。在多種不同物種中，包括人在內，隨著衰老過程，內皮依賴的血管舒張響應乙醯膽鹼（acetylcholine）的能力減弱。研究人員發現，對60周中年小鼠持續8周處理低劑量阿司匹林（3-4mg·kg-1·day-1）較對照組能夠顯著增強乙醯膽鹼刺激依賴的血管舒張。但是研究人員通過對96周老齡小鼠相同處理後分析乙醯膽鹼誘導的血管舒張水平，並沒有觀察到阿司匹林對血管內皮舒張能力的增強作用。這一結果支持了阿司匹林在衰老早期預防衰老相關疾病發生中發揮著重要的功能。

Bulckaen H, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Apr;294(4):H1562-70

科學家們也展開了阿司匹林影響人細胞衰老過程的研究。2005年，德國科學家Bode-B?ger SM等人報道阿司匹林對人臍靜脈內皮細胞的複製性衰老的作用。研究發現，隨著細胞持續傳代，阿司匹林相較於其他消炎鎮痛葯（ibuprofen, 布洛芬；acetaminophen, 撲熱息痛），能夠顯著減少內皮細胞的細胞衰老數目（SA-b-Gal細胞比例減少），同時，阿司匹林處理組與其他消炎藥物處理組相比，也能明顯抑制內皮細胞隨著傳代的端粒縮短。這項研究展示出了阿司匹林所具有的獨特的延緩人血管內皮細胞衰老的能力。

Bode-B?ger SM, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Sep 9;334(4):1226-32

阿司匹林通過抗氧化和抗炎作用延緩衰老

NFkB是免疫應答、炎症反應和機體發育過程中的關鍵轉錄因子, 細胞環氧化-2(COX-2)是其重要的下游靶基因。多項研究數據證實了阿司匹林在多種組織細胞中抑制環氧酶COX-2以及細胞活性氧水平。另外阿司匹林通過抑制NFkB信號通路上游信號分子發揮抗炎功能，這可能是阿司匹林在機體中廣泛作用的主要分子機制。阿司匹林通過抑制NFkB的上下游信號通路從而實現其抗炎抗氧化活性，為阿司匹林應用於臨床實現延緩人類衰老提供了理論依據。

Jung KJ , et al. Mech Ageing Dev. 2006 Mar;127(3):223-30.

阿司匹林在防禦腫瘤中亦表現不俗

目前越來越多的研究者將目光投向阿司匹林對腫瘤的預防與治療的應用之中。2012年美國哈佛醫學院聯合日本熊本大學的研究者發表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遺傳性結直腸癌基因PIK3CA攜帶者發病和死亡的風險。這為阿司匹林應用於直結腸癌患者個性化治療提供了研究基礎。另外，2015年來自英國弗朗西斯克里克研究所（The Francis Crick Institute）的研究人員發表在《Cell》雜誌的研究表明，皮膚癌、乳腺癌和大腸癌細胞會產生大量的前列腺素E2（PGE2），這一分子具有減弱機體對病變細胞的免疫應答，幫助腫瘤細胞逃逸免疫監控的功能。而阿司匹林作為環氧酶抑制劑，能夠抑制前列腺素的合成，重新喚醒免疫系統對腫瘤病變細胞的監視效果。研究人員使用阿司匹林與免疫療法相結合的治療，相較於單獨使用免疫療法，能夠大大抑制小鼠體內大腸癌或黑色素瘤的生長。以上研究體現出阿司匹林通過調控細胞免疫，在腫瘤防治中發揮著獨特的功效。

Ogino S, et al. N Engl J Med. 2013 Jan 17;368(3):289-90（左）；Zelenay S, et al. Cell. 2015 Sep 10;162(6):1257-70（右）

阿司匹林，為健康保駕護航

阿司匹林自發現以來，從最初的消炎鎮痛作用，到腫瘤防禦，再到預防衰老相關的心腦血管疾病發生，已為人類健康做出了卓越的貢獻。另有研究顯示，阿司匹林能夠預防認知功能下降及阿爾茲海默病，改善抑鬱和精神分裂症癥狀，在神經系統疾病防治中展現其獨特魅力。阿司匹林還能顯著減緩慢性肝病患者肝纖維化進程。阿司匹林分子結構簡單同時成本價格低廉，卻對人類健康貢獻著不可估量的作用，隱隱展現著其「大道至簡」的道家禪意。人們目前對阿司匹林的藥理活性和副作用已經有了一定的了解。作為「百年神葯」，阿司匹林將在延緩衰老和防治疾病等領域散發出更加璀璨的光芒。

阿司匹林與衰老研究的代表性事件

阿司匹林在衰老的基礎和轉化醫學研究中展現出獨特魅力

（請遵守醫囑服用任何藥物）

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