名師出高徒：施一公團隊90後博士生三年五篇一作Science
本文轉載自募格學術，內容整理自BioArt，中國教育報，大河網
11月18日下午，2016年度清華大學研究生特等獎學金評選結果正式公示，共有來自於九個院系的7名博士生與3名碩士生最終獲此殊榮。其中生命科學與醫學領域唯一的獲獎者是來自施一公教授課題組的博士生萬蕊雪。
都說名師出高徒，萬蕊雪就是高徒中的一位。她是清華大學醫學院2013級直博生，師從施一公院士，研究方向是結構生物學與生物物理學。
萬蕊雪 圖源網路
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三年五篇Science ，師從施一公，攻克頂尖難題
2016年7月22日，施一公教授研究組於《Science》上背靠背發表兩篇研究成果長文，萬蕊雪的名字出現在作者欄的首位。3年來，通過對剪接體激活和剪接反應催化過程中兩個重要狀態的剪接體複合物的研究， 她已手握5篇《Science》一作，其中有兩篇排在共同一作的首位。
在今年9月21日中國科協公示的2016年度「未來女科學家計劃」入選名單中，萬蕊雪的名字赫然在列，該計劃每年評選1次，每次不超過5名。
萬蕊雪之所以能在科研領域迅速嶄露頭角、獨挑大樑，絕非運氣使然。而是憑藉她的快節奏、高效率和高強度，才能鑄就頂尖的科研成果。為了能夠拿到更好的實驗數據，她幾乎天天泡在實驗室，一直保持著平均每日工作14小時，甚至還放棄了過年回家的機會。
她始終不忘為科研發展做貢獻和造福人類的初心。「這些榮譽建立了我的自信，以前覺得自己是黃毛丫頭，現在覺得自己是世界上做這方面最好的人。雖然更苦更累了，但艱辛中自有幸福。」
美國加州大學細胞與分子醫學系教授付向東也對她給出高度評價：「我認為剪接體近原子解析度結構的解析，解決了該領域的核心問題，是RNA剪接領域裡程碑式的重大突破，也是近30年中國在基礎生命科學領域對世界科學做的最大貢獻。」
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瞧！學術「大牛」身旁的年輕人們
事實上，在施一公教授組的這個剪接體研究小組中還有另外一個核心人物，2012級清華醫學院直博生杭婧，她目前以第一作者身份在Nature上發表文章一篇，在Science上發表文章兩篇。
圖源：清華大學新聞網
施一公本人也更強調自己與學生組成的這個「四人團隊」。他曾清華的新聞發布會上叮囑媒體，如果有鏡頭或者畫面，一定是4個人在一起。他說，正是這3個訓練有素、非常優秀的科學家，才使團隊能領先做出了這一成果，他甚至說「換另外3個人，絕對不會有今天」。
施一公（右二）和團隊成員閆創業（左一）、杭婧（左二）、萬蕊雪（右一）在實驗室里。苑潔 攝
閆創業，清華大學生命學院博士，清華「土著」，曾是化學生物基科班的學生，2008年加入施一公的實驗室。他研究的領域開始是用X射線解析晶體結構，後來學習冷凍電鏡技術，專長是在數據處理和建模領域。如今，他在這一領域已經達到很高的水平，並開始自己開發電鏡結構解析的方法。
閆創業、杭婧與萬蕊雪，這三人都是中國本土培養的學生。在這個團隊里，三人各有分工，「我們3個人能力不是那麼全面，但是施老師充分發揮了我們的專長。」杭婧說。
杭婧回憶剛加入實驗室時，就被建議要參與剪接體這一世界難題，壓力很大，國外那麼多知名實驗室都在做，我們進入的時間不長，經驗不多，真的行嗎？
這些知名團隊中，有英國劍橋MRC分子生物學實驗室，被譽為結構生物學的誕生地，誕生了14個諾獎，是劍橋最引以為傲的實驗室，還有德國馬普研究所、美國哈佛大學等。
早在10多年前，施一公就想做剪接體的課題，但是缺少研究手段，沒有膽量進入這一領域。施一公坦言：「2007年，我回國後實驗室開張，還是沒敢進入剪接體的研究，沒有任何把握，不能貿然用這樣的課題鍛煉學生，那樣只會讓他們失望。」直到2009年，他覺得學生訓練有素，課題組開始正式進入剪接體研究的核心領域，「當時硬體並不具備，但你不能等到萬事俱備時才開始，那時黃花菜就涼了」。
「真正有膽做，還要時機成熟時。」施一公說。2013年，在世界科研領域，冷凍電鏡技術有了質的突破，就像以前照相機技術不行，照出來的圖片有層霜，看得模模糊糊，現在這層霜去掉了。
那麼多優秀團隊在同時競爭，為什麼是他們率先成功了？施一公把第一要素歸結到3位弟子身上，他用了3個詞形容他們：訓練有素、有膽識、沉得住氣。在老師眼裡，負責蛋白純化的杭婧和萬蕊雪接受了3年訓練，是同年齡段非常優秀的科學家，對生化過程的掌握已經爐火純青，「樣品的準備非常重要，如果放到一般實驗室就污染了，她們自己覺得很普通，但是別人就做不到這個火候。」
閆創業在團隊負責電鏡樣品數據收集、解析，他知道什麼樣的圖像最適合收集。數據收集後的處理、分子建模也歸他負責。這是閆創業的專長，他甚至為此專門寫了個腳本，如何處理這些圖像。從今年4月起，閆創業花了兩個多月時間在搭建模型。「最大的驚喜來自小閆。」施一公說，因為此前人類對基因剪接體的認識精度只有29個埃米（1埃即納米的十分之一，10的負10次方米），他跟閆創業說，只要做到20埃以內就可以。
第一次，用粗的數據算，結果是11埃、12埃，有戲！
過了幾天，算出7埃，施一公問閆創業，還能不能再往前推？他答：好！
再過幾天，算出5.4埃、5.3埃！
3.9埃！最後是3.6埃！
3.6埃的解析度是什麼概念？幾乎看到原子。而且這個3.6埃是平均值，局部達到2.9埃，核心部分在3.0埃到3.3埃之間。「整個4月，像是做白日夢一樣！」施一公說，課題進展勢如破竹，這在幾個月之前想都不敢想。
可是，之前有兩年的時間，他們沒有任何成果，過得又很苦，壓力之大，外人無法想像。可就是這點，讓老師格外讚賞，「他們很沉得住氣，我特別不同意科研憑運氣的說法，哪有運氣，哪有捷徑？」施一公說。
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做科研是一件很酷的事情
「除了睡覺，基本都在實驗室」，萬蕊雪說，「整個實驗室里都有一種心氣兒，就是要把成果第一個做出來」。
做課題的時間，杭婧用「黑夜中的摸索」來形容那段日子。課題小組長周麗君博士畢業出國接受博士後訓練後，課題的重擔就落在了兩個年輕的女孩身上。前期樣品的製備主要由杭婧和萬蕊雪承擔，經驗相對缺乏、一下子沒有了師兄師姐可以請教，她們只能依靠閱讀大量的文獻和反覆進行實驗來不斷探索前行。到了課題的攻堅階段，每天要在實驗室工作14至16個小時。
在翻閱了大量的科研文獻，做了無數次實驗，最後在老師的指點下，她們確定選擇裂殖酵母作為實驗對象。現在看來，這個實驗對象找得很准。
大量煩瑣的工作要做，實驗中哪一步最難？萬蕊雪說：「對待每次實驗都要加倍小心，不能覺得已經做過很多、很熟練了，就隨便對待。」剪接體蛋白純化每一步都要細緻，盡量避免污染，避免蛋白變性。剪接體里的RNA，特別容易受到一種酶的污染，那種酶在實驗室無處不在，如果那種東西進去，RNA就會被降解，所以，要求操作嚴謹。在製作樣品時，要拉出梯度，根據時間、濕度的不同，反覆實驗，篩選適合的樣品。
收集數據是3個人輪流，24小時運轉。24小時輪流「趴」在電鏡平台和計算機前，每半分鐘記錄一次數據，平均一個人一天要做960次記錄。而且，趕上電鏡狀況不好，稍微振動，樣品廢掉。通宵下來，腰疼，肩膀疼。
有一次，閆創業受不了了，跑來跟施一公說，施老師，咱能不能再招兩個能熬夜的新人？
這麼乏味的工作，如何堅持那麼久？「用電鏡拍到好的照片就會特別興奮，跟中了彩票一樣。」一張張好照片在激勵著3個人。
「實驗虐我千萬遍，我待實驗如初戀。」杭婧開玩笑說。
在這項研究的最後衝刺階段，3個人跟著老師每天「玩兒命寫論文」，半個月的時間裡，早的時候寫到凌晨兩點，晚的時候寫到凌晨五六點，整個團隊處在亢奮狀態中。「我們還好，寫到5點還能回去睡覺，施老師睡一會兒還要起來，精神抖擻地去上課。」萬蕊雪說。
在施一公看來，每名學生有自己的特點，他們最需要做的，就是充分發揮自己的能力特長，通過長期嚴格的科研訓練，在一個領域裡做到極致。而這一過程，只能靠在實驗室和團隊中，通過導師的指導和引領、師兄師姐與師弟師妹之間手把手教學，以及大量的訓練才能完成，「這就是積累和傳承。」施一公說。
3個人的收穫是豐厚的：杭婧和萬蕊雪純化工作做得非常棒，可以讓蛋白質和RNA服服帖帖、性質穩定，成為適合結構解析的樣品。這是他們實驗室的絕招。閆創業改進了計算方法和單顆粒篩選方法，實現了針對局部區域的精細優化，從而計算出了高解析度的酵母剪接體的冷凍電鏡三維重構密度圖。這是一種針對這個課題專門發展的計算方法。
「術業有專攻，小閆在這方面比我強。」施一公誠懇地說，2000多幅圖片，每幅圖片上100多個單顆粒，沒有好的方法，根本不可能儘快做出來。《科學》的論文一發表，就有一些國際上的知名團隊想吸引閆創業加入。
不少人曾拿「能不能獲得諾貝爾獎」的問題來問課題組。因為已經有多個諾貝爾獎圍繞分子生物學的「中心法則」產生，其中，RNA聚合酶的結構解析獲得2006年的諾貝爾化學獎，而核糖體的結構解析獲得2009年的諾貝爾化學獎。
施一公說，我們在研究一線，不會為了獲獎而去做研究，大家應該關注什麼難題沒有解決，什麼是更重要的問題，而不是去想獲什麼獎，歷史自然會作出解答。他說：「我想讓學生們覺得做科研很酷。」
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