左右半結腸癌之爭，終入指南—2017 NCCN重大更新

作者：陳功 中山大學附屬腫瘤醫院結直腸科副主任

「醫學界」轉載此文已獲授權

2016年11月23日，NCCN在線發布了2017版結腸癌和直腸癌臨床實踐指南。

和2016年V2版對比，還是出現了很多能改變臨床實踐的更新，尤其關於左右半的問題，由於以指南的形式第一次推薦將原發瘤部位納入mCRC一線治療中靶向藥物的選擇參考依據，這必將是里程碑式的更新，相信也會是引起軒然大波的更新。

以下是筆者對2017版NCCN結直腸癌指南的可能會改變臨床實踐的主要更新做一解讀。

1

早期結直腸癌根治術後建議服用低劑量阿司匹林作為「癌症二級預防」措施

2017版NCCN結直腸癌指南在"結腸癌長期隨訪保健計劃"（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章節的"生活方式和健康諮詢"欄目里更新了推薦：

"考慮低劑量阿司匹林"

並在指南最後的"討論"文字稿部分專門增加了一個章節："結直腸癌術後生存患者的二級化學預防"，來闡述早期結直腸癌患者根治術後推薦口服低劑量阿司匹林的相關內容。

關於阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經關注了很多年，既往主要研究集中在結直腸腫瘤領域，關注阿司匹林在結直腸癌化學預防領域的兩大作用：

• 減少健康人群中CRC的發生率（一級預防）；

• 減少罹患CRC者根治術後的腫瘤複發（二級預防）；

而阿司匹林在結直腸癌二級預防的價值，最有名的證據來自哈佛大學麻省總院（MGH）著名學者陳志輝（Andrew CHAN）領導的研究小組的發現，並引發全球對此的研究熱潮：

陳志輝研究小組，2012，NEJM：

阿司匹林對結腸癌術後複發的預防可能與PIK3CA基因突變有關，該研究結果發表在當年的新英格蘭醫學雜誌（Liao, X等，NEJM 2012）。

2015年荷蘭萊登大學（Leiden University）醫學院在歐洲癌症大會（ECC）上公開報道的最新研究結果：癌症確診後常規服用阿司匹林能顯著改善來源於整個消化道癌症，尤其是結直腸癌患者的生存情況。（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306）

2015，歐洲癌症年會（ECC）：

這項研究納入1998~2011年間在荷蘭國家衛生系統註冊的消化道癌症患者共13715例，分析了僅在4確診後才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個群體共9538例患者，主要為結直腸癌（佔67.7%），還包括胃-食管癌（佔10.2%）和肝膽系統癌、胰腺癌等；中位隨訪時間48.6月，結果表明：

癌症確診後服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍。

在各瘤種分組分析發現，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結直腸癌的獲益最大。

基於這個研究的發現，目前荷蘭已經於2015年1月啟動了一個隨機對照研究，對比阿司匹林在II/III期結腸癌輔助治療中的價值。

而由新加坡國立癌症中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是該領域中最受關注的RCT之一：

新加坡國立癌症中心，ASCOLT研究

該研究針對接受了起碼四個月FU為基礎的輔助化療（放療不限）的II/III期結直腸癌，標準治療結束以後，隨機接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。

該研究擬入組超過1000例患者，目前已經入組超過2/3，中國有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。期待這個研究能進一步回答阿司匹林在結直腸癌防治中的價值問題。

如果真能得到證實，那將會是里程碑式的進展。

而在前瞻性RCT的結果尚未出來以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說明業界對這個問題比較一致的看法。

小小的百年神葯阿司匹林，能否在結直腸癌防治中發揮大大的作用？我們拭目以待。

2

更新：可切除肝/肺轉移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物

mCRC的肝/肺轉移如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：

• 新輔助治療，然後手術切除，然後術後輔助化療；

• 直接手術切除，然後術後輔助化療。

關於術前新輔助治療的方案推薦， NCCN指南一直以來都是推薦"化療+靶向治療"的；

2004年貝伐單抗（Bev）被批准用於mCRC治療以後，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用於初始可切除mCRC的新輔助治療；

到了2008年KRAS與EGFR單抗的故事被發現以後，2009年NCCN也推薦Cet用於該領域KAS野生型患者的治療。

從此直到2016年，NCCN指南對於初始可切除mCRC的術前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態：兩葯化療±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。

直到我們有了第一個前瞻性RCT的證據，EPOC （EORTC 40983）研究。

EPOC（EORTC 40983）研究：

該研究表明：在初始可切除的CRCLM（結直腸癌肝轉移），術前3個月的FOLFOX新輔助化療然後再手術，對比直接手術，3年無進展生存率絕對值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008）

自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內科學會）指南，均推薦對於絕大多數初始可切除mCRC（具有預後不良因素者）採用新輔助化療策略，一來縮小腫瘤、殺滅微小轉移灶，減少術後複發，改善生存；二來，也檢測藥物敏感性，為後續治療選擇提供依據。

第三，更重要的是利用新輔助治療的時間，來觀察腫瘤生物學行為，避免不必要的過度手術（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術組的無效手術比例分別為4.4%對10.6%）。

基於EPOC的結果，業界開始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯合靶向治療的價值。

在EGFR靶向治療領域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是來自歐洲EORTC組織：

NEW EPOC研究：

術前三個月的FOLFOX +西妥昔單抗（Cet）對比FOLFOX新輔助化療，然後手術，術後再繼續三個月與術前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能更加進一步提高療效。

然而，事與願違，Cet組根本沒帶來生存獲益，當研究觀察到比預期要少一半的終點事件發生時，Cet組的PFS已經呈現出顯著縮短（14.8對24.2個月；HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p<0.048）（Primrose J等， Lancet Oncol 2014）。

因此，NCCN指南在2015年起就在相關部分指南增加了一條警示說明，"對於在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結果仍有爭議"。可以說，Cet在初始可切除mCRC唯一一個研究是陰性的。

而另一個靶向藥物Bev在該領域則至今尚未進行過一個前瞻性隨機對照臨床研究，唯一都都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯合Bev能取得很好的客觀緩解率。

從上可以看出，事實上該領域一直沒有很好的前瞻性循證醫學證據，尤其是靶向治療，而NCCN既往的"化療±靶向"的推薦，相信更多是基於把初始可切除轉移性疾病當做"晚期疾病"中的一種特殊情況來看待，而不是基於循證醫學的推薦。

因此，2017版NCCN指南中將該章節的推薦直接更新為"FOLFOX/CAPEOX（2A類證據，首選）或FOLFIRI（2B類證據）"，刪除了靶向藥物的推薦。

從表面上看，這是向循證醫學回歸，但事實上這是合理的嗎？

關於"初始可切除mCRC新輔助治療是否應該使用靶向藥物"這個熱門話題，2016年是個戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個向左，一個向右，分歧再起：

分歧再起：

ESMO指南剛剛在2016年7月7日發布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等， Ann Oncol 2016）中對靶向藥物鬆開了一個口子，沒想到時隔幾個月，NCCN指南卻做出了相反的決定。

也許是由於循證醫學證據的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用於初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術期治療模式的選擇上做了比較大的更改，明確提出要從"手術技術標準"和"腫瘤學預後因素"兩個維度進行考量（圖-1）。

其中手術技術分為"容易切除"和"困難切除"兩個標準，腫瘤學預後信息則分為"極好""好"和"差"三個標準，主要衡量參數涉及腫瘤生物學行為。

儘管指南認為尚沒有明確的評判指標，但目前最好的還是複發風險評分（CRS）的五個參數：轉移瘤數目、大小、轉移瘤出現的時間、原發瘤區域淋巴結是否轉移及血CEA（癌胚抗原）水平。

總體來說，越容易切除、預後越好的腫瘤越不需要術前新輔助化療，比如CRS 0-1分患者，對於CRS 2分左右的中度複發風險患者，屬於預後"好"組別；比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術前新輔助化療；而對於CRS 3分以上的高度複發風險患者，預後屬於"差"組別，此時ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限於FOLFOX單純化療了。

2016版ESMO指南指出：

"技術上容易切除但伴有一個或多個不良預後因素的mCRC，對於如何才是最佳的術前治療方案仍然不確定，但由於這些患者『治癒』的機會要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩葯細胞毒化療聯合靶向藥物，或FOLFOXIRI三葯化療單獨或聯合Bev。"

對於這條推薦，ESMO專家組給出的證據級別為V級，屬於最低等級的"未設對照的研究、病例報告或專家觀點"，但專家組對此的共識度卻是最高級別的（>75%），說明對於這個問題，儘管沒有前瞻性的證據，但在臨床實踐中已經達成業界共識。

因此，在ESMO 2015/2016指南發布以後，我曾經在指南解讀中和國內同事說過一句話："這個指南給腫瘤內科醫師在為初始可切除mCRC術前新輔助治療中應用靶向藥物去掉了一直以來套在頭上的緊箍咒"。

當我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨於一致的時候，2017NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應該如何來看這個問題呢？

我個人是更加支持ESMO指南的觀點，對於NCCN的這個更新，我覺得是要謹慎對待的，理由如下：

核心就是"可切除"的標準問題。

如果從"循證醫學證據"的角度出發，要仔細剖析"初始可切除mCRC"新輔助治療領域的證據標準。

關於"可切除"的標準，臨床研究和臨床實踐使用的標準從來都不是統一的。

迄今為止，所有的以"手術切除"為主要目標的臨床隨機對照研究，也許是為了研究設計、開展的方便，均把"可切除肝轉移"定語為"數目<5個"，比如EPOC研究里全部病例都是轉移瘤數目<4個的，NEW EPOC研究里75%的病例也是<4個的，因此，這樣的研究結果，當要應用到臨床實踐時，也要看看適用的"可切除"病例是不是類似的？

「可切除」的標準問題：

事實上，在臨床實踐中，或者NCCN指南中，討論的"可切除"往往是指單純技術上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學的因素。

比如那些數目5個或更多的病例（ESMO指南中的『預後差』組別），只要技術上可切除，臨床實踐中也被視為"可切除"，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬於"不可切除"病例。

因此，將EPOC、NEW EPOC的結果完全套用於這些『預後差』的可切除病例，顯然是不合理的。

事實上，國際上非常有名的歐洲結直腸癌肝轉移專家Adam教授及其團隊就在近期的綜述里將"腸癌肝轉移手術禁忌症"分為"技術禁忌症（有絕對和相對之分）"和"腫瘤學禁忌症（都是相對）"兩大類別，腫瘤學禁忌症的其中一條就是"轉移瘤數目≧5個"，在2016版ESMO指南里就採納了這個觀點。

總之，關於"初始可切除mCRC圍手術期治療策略"這個話題，我個人不贊同NCCN對於在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強烈建議採信ESMO指南的觀點來看待這一問題，一定要從"技術標準"和"預後信息"兩個維度來參考決策，對於預後很差的技術上"可切除"mCRC，術前新輔助治療不應該排除靶向藥物。

3

RAS野生型mCRC的一線靶向治療：EGFR單抗僅限於左側結直腸癌患者

2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線治療中的使用"僅限於原發瘤位於左側結腸者"，並在指南最後面的"討論"部分專門增加了一個章節"原發腫瘤部位的價值"來闡述此事（詳見本小節末）。

可以說，這是今年來一個很重大的更新，我個人甚至認為是里程碑式的，它的到來，既是情理之中，又是出乎意料，也必將引起業界的軒然大波。

我們先來說說為何是情理之中。

關於原發瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業界統稱的"左右半之爭"是2015~2016年度CRC領域最熱門的話題之一。

左右半之爭：

首先明確了的一個觀點就是腫瘤部位是III/IV期結直腸癌獨立的的預後因素，右半結腸癌預後顯著差於左半結腸和直腸，與治療手段無關。

其次，原發瘤部位是EGFR靶向治療的負性療效預測指標。這一點才是NCCN指南2017版更新的主要原因。

事實上，左右半結腸在胚胎起源、解剖學供應、腫瘤的臨床表現等諸多方面均是不同的，很早以前就有學者提出"結腸"並不是同一個器官，大意如此。而這些起源的不同，導致了更重要的分子生物學特徵的差異，恐怕這才是左右半結腸癌差異的主要"元兇"。

目前的研究結論顯示，這兩種基因突變通路與結腸腫瘤發生的部位明顯相關。左半結腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關；而右半結腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達等相關。

結直腸癌分子特徵共識分型（CMS）中，右半結腸癌主要是預後差的CMS 1和CMS 3型，佔大約70%（Guinney J等，Nat Med 2015）；那麼，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特徵差異會否對治療效果產生影響呢？

近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位也許是個療效預測因素。

表-1所列為轉移性結直腸癌接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發瘤部位與療效的數據。

從這些數據可以看出，抗血管生成製劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發腫瘤部位沒有關係。

在Loupakis的研究中發現腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個因素均為OS的獨立預後因素，分別做了這兩個因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗，發現貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關係（P均>0.29）；

另外在幾個抗EGFR和抗VEGF頭對頭比較研究中，還可以看到，正如表-1中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩定的。

但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關係，在左半結腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯合貝伐單抗的治療對比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著高於抗EGFR靶向治療。

這些現象提示即使RAS野生型的右半結腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背後的分子事件有關。

前面的闡述已經知道，右半結腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達等分子事件，都是代表著對EGFR單抗耐葯的，但就排除這些目前已知的分子事件以後，還是不能完全解釋腫瘤部位對療效的影響。因此，我們可以假設，是否原發瘤部位背後還隱藏著一條或多條我們目前尚未發現的、獨立於RAS/RAF通路的對EGFR靶向治療耐葯的分子同道呢？

在沒有完全明確以前，也許可以把原發瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負性療效預測標誌物。

事實上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基於上述發現及假說，認為即使是RAS野生型，右側mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。

在近2年的全球主流會議如ASCO、ESMO年會上，原發瘤部位的問題都是備受關注的話題，尤其是2016年10月剛剛結束的ESMO年會，更是專門舉辦了一個專場來對此進行討論，可以說，已經向業界傳遞除了足夠的信息：

是時候根據原發瘤部位來選擇mCRC靶向治療了！

所以，這個時候NCCN指南首次以指南的形式來回應這個問題，就是情理之中的事，即"左右半之爭"終於寫進指南了。

那麼，為何又說這次的NCCN指南更新又是"意料之外"的呢？

這主要是是指本次更新的具體內容，即僅僅針對右側mCRC來限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒對左側mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。

對於這個更新，核心是兩個信息：

第一，是不是EGFR單抗不能用於右側mCRC的治療了？

NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了後置定語"僅限於左側結腸腫瘤"（left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側mCRC中應用了。

我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因為從表-1結果、筆者的分析以及NCCN指南最後的討論部分專門增加的文字闡述可以看出，指南初步認為"右側原發瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個負性療效預測替代標誌物"，如果這一點未來能被證實，那麼，"原發瘤位於右側"將會被當做另一個標準來排除EGFR的單抗治療。

但起碼在2017版NCCN指南中，我個人認為還不完全是這個意思。

首先，這個"僅限於右側腫瘤"的限定僅用於一線治療，在二線及後續治療中，對EGFR單抗的使用是沒有限制原發瘤部位的，也就是說，根據NCCN指南，RAS野生型右半mCRC在二線以後還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經說得很清楚。

其次，我們不應該忘記的背景常識是，NCCN指南對於mCRC的一線推薦，其基本常識就是化療+靶向是mCRC的標準治療模式，或者說，這種推薦基於將"化療+Bev"來作為基準對照後給出的，對於和單純化療相比的情況，也是數據很不充分的。

第二，沒有強調左側mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。

從表-1中的數據可以看出，在左側mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那麼，NCCN指南在強調右側腫瘤中EGFR單抗可能沒效的情況下，為何對於左側腫瘤，不傾向性優先推薦EGFR單抗呢？

我想這個想法是絕大多數人都會有的，包括我，這也是為何我說2017版NCCN指南將會是繼2010年錯誤刪除FOLFOX+Cet組合後的又一次會引起軒然大波的更新事件的原因。

對話主席：

事實上，回想起在2016年ASCO年會上我與Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN結直腸癌指南專家組主席）的對話，對於NCCN指南的這個更新，我也就不覺得奇怪了。

當時我問了他一個問題就是NCCN指南會不會基於原發瘤部位來改變mCRC的治療選擇，他回答說一定會改，我問會怎麼改，他當時就說右半不推薦使用EGFR單抗，當時我就追問那基於現有數據，左邊是不是優先推薦EGFR單抗，他當時回答是也許不會這樣寫，因為這些數據表明右側腫瘤對於EGFR單抗很可能是"無效"，而在左邊，數據表明兩個單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好於Bev，但是，差別不是那麼的大。

而且，一個具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。

聯想Venook教授的這些話，基本也就是現在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國醫生的普遍想法，畢竟，在美國，Bev是國家醫保覆蓋的mCRC一線標準治療藥物，美國醫學界對此深信不疑。

從另外一個角度來看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大於左半的差異，這個是事實，如果來看頭對頭研究結果，FIRE-3研究中，左側mCRC中Cet對比Bev的OS獲益佔優，HR是0.63，右側HR是1.44，Bev佔優，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果轉化為Bev 對比Cet， HR將是0.56，小於左側的0.63。

CALGB/SWOG 80405研究的結果也是一樣，Cet對比Bev，OS的HR，左側是0.77，右側是1.36，後者轉換為bev對cet的HR是0.64，也小於左側（Lenz. 2016 ESMO）。說明在右側腫瘤中Bev對於Cet的相對獲益要大於左側腫瘤中Cet對於Bev的相對獲益。

也就是說，基於這些數據，Cet與Bev在左側mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優先推薦Cet。

如果再考慮到bev在美國是被納入醫保的標準治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左側mCRC治療中將這兩個靶向藥物做同等級別來推薦，也就不奇怪了。

對於中國的臨床醫生，是否會完全採信NCCN的這一策略，相比肯定會存有很大爭議。

我個人的觀點是：

首先應該承認在左側mCRC中cet療效優於Bev這一不爭的事實，然後再結合毒性、患者意願、治療花費等其他元素來綜合考慮，總體來說，還是會優先推薦Cet用於左側mCRC的治療。

總之，近幾年內，該話題會持久成為晚期腸癌治療中備受關注的熱點，相信也必將對我們的臨床實踐產生影響。對於2017版NCCN指南的更新，儘管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時代的意義，應該歡迎。

我好奇的是，現在就等著看ESMO指南會怎樣來看部位的問題，何時會納入指南？會如何推薦？會不會更含蓄一些：右半說得沒那麼絕對，左半也有些對EGFR的傾向性？拭目以待。

附：

2017 NCCN指南"討論"部分關於原發瘤部位的文字部分內容：

"原發腫瘤部位的價值：

越來越多的證據表明在轉移性結直腸癌（mCRC）中，原發瘤的部位可能不但是預後因素，也是EGFR抑制劑的療效預測因素。

例如，來自義大利三個中心的75例右半mCRC患者，一線或後線治療中接受西妥昔單抗，帕尼單抗或西妥昔單抗/伊立替康治療，根據原發瘤部位分析了療效。最後結果發現，原發灶在右半的患者沒有一例出現客觀緩解的，與之相對，原發瘤在左半的患者，客觀緩解率為41%（p=0.03）。右半和左半的中位PFS分別是2.3對6.6個月（HR=3.97;95%CI 2.09-7.53; p<0.001）。

原發瘤部位對EGFR單抗療效預測的最強有力證據來自CALGB/SWOG 80405研究。

該研究結果顯示對於全RAS野生型mCRC患者，原發瘤位於右側（回盲部到肝曲）時，一線治療接受含貝伐單抗的治療患者相較西妥昔單抗治療者，具有更長的OS（HR 1.36; 95%CI 0.93-1.99; p=0.10）；而當原發瘤位於左側時（脾曲到直腸），接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長的OS（HR=0.77; 95%CI 0.59-0.99;p=0.04）。與貝伐單抗相比，左半患者接受西妥昔單抗治療後OS被延長了（39.3月對比32.6月），但在右半患者中卻縮短了（13.6月對比29.2月）

上述這些以及其他數據提示，原發瘤起源於右側的mCRC患者，如果有任何獲益的話，西妥昔單抗和帕尼單抗帶來的獲益也是微乎其微的。

關於整個結腸中各種分子亞型的非隨機分布，專家組相信原發瘤部位是反映這個特徵的一個替代指標，正在進行的對這些研究中標本組織的進一步分析將有助於了解左右半的生物學特徵差異，來更好解釋目前我們已經觀察到的EGFR靶向藥物在左右半mCRC患者中的療效差異。

在此之前，對於mCRC的一線治療，僅有那些原發瘤位於右半的患者應該給予西妥昔單抗或帕尼單抗。證據也提示對於後線治療，原發瘤部位也是EGFR單抗療效的預測指標，但專家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在後線治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過此類治療的話。"

4

首次推薦PD-1單抗免疫治療用於dMMR/MSI-H的mCRC 之末線治療

2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用於具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療。

2015年6月的ASCO年會，是mCRC免疫治療迎來突破性進展的時候。

會議公布了一項抗PD-1（程序性死亡受體）免疫治療的研究結果（Dung. 2015 ASCO LBA100）——

NCT01876511：

該研究旨在探索MMR（錯配修復）基因狀態指導下的抗PD-1免疫治療在晚期癌症的價值。

該Ⅱ期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療後失敗的晚期病例，根據MMR狀態將患者分為3組——MMR突變（dMMR）的結直腸癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，給予抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab治療。

主要研究終點是20周時的免疫相關的客觀反應率（irORR）和免疫相關的無疾病進展生存期（irPFS）。結果顯示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0、71%；20周irPFS分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無進展生存（PFS）和總生存（OS）均尚未達到，而pMMR CRC組的PFS期和OS期則分別為2.2個月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0個月（HR 0.216，P=0.02）。

ASCO大會公布結果的當天，全球最頂尖的醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》就在線發表了這項研究的全文（Diaz. NEJM 2015），足見其里程碑式的價值。

2016年ASCO年會該研究（Dung. 2016 ASCO ab103）擴大了dMMR CRC組樣本數（從11例擴大到28例），結果仍然維持，ORR高達57%， 中位PFS和OS均未達到。該研究第一次通過MMR基因狀態篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC。

NCCN 正式基於此做出指南更新，對於這個推薦，我倒覺得是來得遲了一些。

我曾經以為在2016年版的NCCN指南里就應該更新這個推薦，但遺憾的是2016版NCCN指南僅僅在"討論"部分涉及這個話題，在指南的流程圖治療推薦中並沒有出現PD-1單抗的身影。好在2017年，它終於來了！

該研究的重要性不但為正陷於治療困境中的mCRC帶來了突破性進展，還在於它開啟了免疫治療的另一個新思路—基於基因/標誌物富集的"精準"免疫治療。

我們已經知道，不是所有癌症、某一癌症的所有患者均對免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來我們所面臨的問題。儘管dMMR CRC免疫治療取得了突破性進展，遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅佔5%~8%左右，對於占絕大多數比例的pMMR患者，如何提高療效啊，尋找其他的療效預測標誌物，仍然是個艱巨的任務。

以上這四大塊內容，就是我個人認為2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改變現有臨床實踐的。

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