JCI：「誘餌」捕捉致癌分子，治癒擴散和轉移的癌症

棒球手套通常由皮革製成。如果能設計一種新型手套，使它們對棒球更有吸引力，以更快的速度捕捉棒球，這是否會改變遊戲規則呢？

斯坦福大學醫學院的研究人員就在微觀尺度上創造了一個這樣的手套。他們開發了一個像棒球手套那樣的半圓形狀的受體來吸引一種名為Gas6的關鍵致癌分子，並使Gas6失去與天然受體Axl結合的結合能力，從而促進癌細胞凋亡。這種受體成功減緩了小鼠胰腺和卵巢癌的發展，甚至可以治癒一些已經出現癌症擴散和轉移的動物。該研究發表於11月28日的The Journal of Clinical Investigation雜誌上。

目前癌症治療困境：特異性差，毒副作用強

研究小組在卵巢癌和胰腺癌的動物模型中實驗這種的受體分子，這兩種癌症在早期階段都很難檢測到。目前，卵巢癌和胰腺癌患者的治療選擇十分有限，並且通常需要手術，放療和化療的組合。這些療法有較強的毒副作用，並且很少能完全治癒。因此，科學家們越來越多地轉向使用其他藥物，如抗生素或酪氨酸激酶抑制劑等小化合物。但是這些藥物也有缺點：毒性較大，因此不能大量使用。並且它們不能干擾Gas6和Axl之間的結合。雖然在一定程度上能阻止腫瘤生長，但這些藥物很少能完全根除癌症。

研究人員表示，一些現有的癌症藥物並不是特異性作用於癌細胞，因此很多治療方法都會產生毒副作用，而且對肝和腎也有很大的負擔。他們發現的誘餌受體不僅在小鼠中非常有效，而且十分安全。

Axl在多種癌症中過度激活

Axl是受體酪氨酸激酶TAM家族成員之一，Axl及其配體Gas6在許多惡性腫瘤中都有高表達。Gas6可結合并激活Axl分子，後者是一種在細胞存活，生長和遷移中起關鍵作用的表面受體。在多種癌症中，Axl過度表達並且非常強地結合Gas6，這使得開發靶向作用於這種複合物的藥物非常困難。

但是，該研究小組開發了一種與Gas6高度親和的誘餌受體，比Axl的結合能力強350倍。當為小鼠給葯時，誘餌受體從複合物體系中拽出Gas6分子並阻止它們激活Axl，抑制細胞生長和遷移並阻止癌症生長。

誘餌受體 圖片來源：參考文獻

誘餌受體MYD1-72抑制Gas6與Axl結合

為了創造這個誘餌受體，研究人員使用酵母作為載體來表達Axl蛋白的不同突變體。然後用熒光分子標記Gas6，以便檢測哪種Axl突變體與Gas6結合能力最強。一旦發現最有效的突變體，研究人員就將其與目前臨床實驗中靶向作用於Axl通路的藥物進行對比。他們比較了BGB324、MYD1-72與多激酶抑制劑Foretinib。Foretinib為靶向Met、RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，Foretinib通過直接影響細胞增殖、抑制腫瘤細胞入侵和血管生成來抑制HGF和VEGF受體介導的腫瘤生長。研究人員發現MYD1-72和foretinib都能夠減少腫瘤大小及阻止腫瘤轉移，但foretinib在小鼠中表現出毒副作用。 BGB324對小鼠毒副作用較少，但卻不能有效減輕腫瘤。

MYD1-72聯合使用顯著增強抗癌藥物療效

研究人員在胰腺和卵巢癌小鼠中進一步實驗了他們新的誘餌受體。在卵巢癌小鼠模型中，他們測試了MYD1-72單獨使用和與DNA損傷藥物多柔比星聯合使用時的功效。發現單獨使用MYD1-72使腫瘤負荷降低95％。與多柔比星聯合使用時，大多數小鼠腫瘤最終幾乎完全消失。在更加嚴重的卵巢癌的小鼠模型中，單獨使用MYD1-72使腫瘤重量降低了51％，而多柔比星使腫瘤重量降低了91％。當聯合使用時，腫瘤重量減少99％。

在胰腺癌中，研究人員還發現MYD1-72與另一種DNA損傷藥物吉西他濱的聯合使用更大程度地減少腫瘤。單獨使用MYD1-72時沒有對小鼠的腫瘤負荷產生顯著影響。用MYD1-72和吉西他濱聯合治療的小鼠比不進行任何治療的小鼠的存活率高三倍。

這些結果表明，MYD1-72誘餌受體和DNA損傷劑的聯合治療可顯著降低的腫瘤負荷水平。

這些在小鼠模型中進行的的臨床前研究的結果非常棒。目前，該研究小組正在努力將其推進到臨床實驗。同時他們也希望看看這個分子對其他類型的癌症治療狀況如何。研究人員希望繼續探索這種誘餌受體是否能強化白血病等其他癌症的治療。

參考資料：

Inhibition of the GAS6/AXL pathway augments the efficacy of chemotherapies

Researchers develop new compound to reduce tumor growth

TAG:致癌 |

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