MIT：提前預測化療效果，實現精準用藥

許多化療藥物通過破壞癌細胞的DNA導致細胞自殺而起作用。然而，這些藥物並不是對所有的患者都有效：畢竟若細胞可以修復DNA損傷，它們也可能在治療中生存。

麻省理工學院（MIT）的研究人員開發了一種方法來測試細胞執行幾種不同類型DNA修復的能力，並使用這些信息來預測腫瘤細胞將如何應對某個特定的藥物。

近日一篇發表在《癌症研究》（Cancer Research）雜誌上的論文介紹，研究人員成功地預測了當一線化療藥物無法起作用時，腦腫瘤（brain tumors）的難治程度。他們通過分析小鼠體內生長的人類腫瘤樣本的四種不同DNA修復途徑並進行預測。

「由於我們希望在合適的患者身上使用正確的藥物，改善預測是很重要的。我們也不想用一種對患者不起作用的藥物來治療，這不僅可能很多副作用，還可能很多失去使用替代療法的機會」。前麻省理工大學博士後和文章的主要作者Zachary Nagel說。

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建立藥物敏感性的模型

當細胞受到DNA損傷時，有幾種不同的途徑可以幫助修復它，這取決於損傷的類型。來自不同的人和不同的腫瘤，細胞在修復DNA損傷能力上有很大的不同，科學家們一直追求合適的方法來預測患者如何應對DNA損傷性化療。

2014，Samson、Nagel和同事們發明了一種新技術，能夠快速測量四種不同的DNA修復途徑（如上圖）。使用這種方法，他們分析了從4個獨特個體的淋巴母細胞（lymphoblastoid cells）的基因，淋巴母細胞是從人體分離出來的一種血細胞。測量結果顯示：在一個修復系統中，一些人的細胞修復能力比其他人的效率高出10倍。

然後，研究者試圖確定這種方法，能否幫助預測個體的膠質母細胞瘤細胞是如何對接受替莫唑胺治療反應的，替莫唑胺治療通常是給予膠質母細胞瘤患者的首選藥物，但它並不適用於所有患者，以及常常會產生抗性。

研究者選擇膠質母細胞瘤的部分原因是，目前醫生使用一種叫做「MGMT」法人DNA修複試驗，來預測對替莫唑胺，但結果總是不準的。因此MIT的團隊意識到，如果分析大量的修復途徑，將產生更好的預測模型。

基於從淋巴母細胞DNA修複數據，加上替莫唑胺治療如何影響細胞生存的資料，Lauffenburger和Joughin曾與Nagel設計的細胞DNA修復能力與對藥物的敏感性相關聯的數學模型。

然後研究人員12個不同的膠質母細胞瘤的腫瘤樣本中測定了DNA修復能力，包括一些以前沒有接觸替莫唑胺治療和一些獲得耐葯的患者。將此數據插入到他們的模型中，預測每種類型的細胞對藥物的反應。

以Sarkaria為首的梅奧診所的研究人員，把這些人腫瘤細胞注入小鼠體內，然後跟蹤他們如何回應替莫唑胺治療。研究小組將小鼠的結果與預測模型進行比較，發現與MGMT相比，基於四種修復路徑的模型得到的結果更加準確。

沒有參與該項研究的Van Houten則認為這項研究最激動人心的是，發現了DNA修復區域，這提高了在治療前篩查患者的可能性。

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一個可歸納的方法

研究人員還表示，在這一策略用於指導病人治療之前，必須在人類腫瘤樣本中進行更多的研究，以發現是否存在相同的相關性。

在研究者看來，像這個模型中添加更多的DNA修復途徑可以幫助他們更精準的預測，並計劃將這種方法應用於其他藥物以及其他類型的癌症。

哈佛T.H. Chan公共衛生學院的助理教授Nagel表示，因為DNA修復是細胞內的一種基本的過程，我們不應該僅僅限制在膠質母細胞瘤中，而應該推廣到其他體內組織和其他藥物。

備註：本論文的作者是Leona Samson以及MIT生物工程和生物系Helen Whitaker教授。其他作者包括麻省理工學院生物工程系主任Doug Lauffenburger、科赫綜合癌症研究所科學家Brian Joughin，博士生Isaac Chaim和研究員Patrizia Mazzucato。梅奧診所的研究人員Jann Sarkaria、Gaspar Kitange和Shiv Gupta。

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