2015 年美國國立綜合癌症網路胰腺癌臨床實踐指南
美國國立綜合癌症針對胰腺癌做出了 2015 年的胰腺癌指南，指導臨床醫生做出臨床決策，現總結整理如下，以供大家學習。
2014 年美國約有 46420 例患者診斷為胰腺癌，約 39590 例患者死於胰腺癌。在美國，胰腺癌在腫瘤相關死因中位於第四位，男性列於肺癌、前列腺癌和結直腸癌後，女性列於肺癌、乳腺癌和結直腸癌後。美國國立綜合癌症網路（NCCN）胰腺癌指南旨在更好地指導醫生做出臨床決策，但不能涵蓋所有的臨床狀況。現將 2015 年最新版 NCCN 胰腺癌指南中的臨床要點和診療流程歸納如下。
概述
胰腺癌的診斷處理及手術切除應當在一個有一定規模的中心經多學科討論並有恰當的影像學資料情況下做出臨床決策。
1. 臨床懷疑胰腺癌或存在胰管和（或）膽管擴張（PANC-1）
圖 1 為臨床懷疑胰腺癌或存在胰管和（或）膽管擴張（狹窄）
註：
（1）理想的多學科評估應包括診斷影像科、介入內鏡科、 腫瘤科、放療科、外科和病理科的專家；
（2）如果臨床有指征可行 EUS-細針穿刺（FNA）。
2. 物理檢查和影像學無轉移提示（PANC-2）
圖 2 為物理檢查和影像學無轉移提示
（1） CA19-9 升高並不一定意味著癌或者進展性疾病。 CA19-9 升高可見於膽道感染（膽管炎），炎症或梗阻，良性或惡性腫瘤。在 Lewis 抗原陰性的個體可能檢測不到 CA19-9；
（2）見診斷、成像和分期原則（PANC-A）；
（3）見可切除狀態的定義標 准（PANC-B）；
（4）見外科技術（PANC-C）和病理分析：標本方向，組織切片和報告（PANC-D）；
（5）自體膨脹的金屬支架用於臨床有合并症患者或外科手術可能被推遲的患者（見討論）。
3. 可手術切除，檢查，治療（PANC-3）
圖 3 為可手術切除、檢查、治療的胰腺癌
（1）在有些患者，從技術上可以手術切除，但同時存在預後很差的因素（如 CA19-9 很高，原發腫瘤病灶很大，局部淋巴結很大，體質量下降很明顯，或過度疼痛），可以考慮新輔助治療（臨床試驗推薦），這部分患者需要活組織檢查證實為腺癌（見 PANC-4） 。對於有膽道梗阻的患者，應予以持續的膽道減壓；
（2）目前少有證據推薦特殊的新輔助方案，且關於化療和化放療的應用變化也較大。可接受的方案包括 FOLFIRI-NOX 或吉西他濱 + 白蛋白結合的紫杉醇。有時需要序貫的化放療。NCCN 成員機構推薦新輔助治療，不推薦高度可能出現斷端陽性的患者實施外科手術；
（3）見診斷、成像和分期原則（8）（PANC-A）；
（4）見姑息和支持治療原則（PANC-E） 。
4. 交界性切除，無轉移，計劃新輔助治療（PANC-4）
圖 4 為胰腺癌的交界性切除、無轉移、計劃新輔助治療
（1）見診斷、成像和分期原則（1）和（7）（PANC-A）。
5. 交界性切除，無轉移，計劃切除（PANC-5）
圖 5 為胰腺癌的交界性切除、無轉移、計劃切除
6. 術後輔助治療（PANC-6）
圖 6 為胰腺癌的術後輔助治療
（1）接受新輔助化放療或化療的患者在術後可能會接受其他化療或多學科評估。對那些沒有接受新輔助化療和手術充分恢復後的患者應接受輔助治療；治療應開始於 12 周內。如果全身化療早於化放療，在每次治療後應重新評價影像學並分期；
（2）見放療原則（PANC-F）；
（3）見化療原則（PANC-G） 。
7. 局部進展，不可切除（PANC-7）
圖 7 為局部進展、不可切除的胰腺癌
（1）除非在腹腔鏡或剖腹探查時行膽道旁路手術；
（2）推薦在有多學科診治的中心行 EUS-FNA ± 核心活組織檢查。
圖 8 為局部進展、不可切除的胰腺癌的處理及二線治療
（1）定義 ECOG 0～1 為良好的疼痛處理，適宜的膽道支架和充分的營養攝入；
（2）腹腔鏡探查適用於評價遠處病變；
（3）放化療適用於沒有遠處轉移單接受了全身化療的患者；
（4）基於 LAP-07 試驗數據，在吉西他濱單葯治療後追加傳統的化放療並沒有明確的提高生存率。化放療可能利於局部控制，並延長了恢復治療需要的時間；
（5）對治療有顯著反應的患者可考慮外科手術切除；
（6）對一般狀態好的患者保留的治療；
（7）推薦 FOLFIRI-NOX 和吉西他濱 + 白蛋白結合的紫杉醇用於局部進展的患者。
8. 轉移性病變（PANC-9）
圖 9 為胰腺癌的轉移性病變
（1）雖然這種聯合治療顯著提高生存率，但真正的獲益很少，提示只有少部分患者從中獲益。
9. 切除後複發（PANC-10）
圖 10 為胰腺癌切除術後複發的二線治療
（1）對孤立性肺轉移病變的處理意見參見討論。
診斷、成像和分期原則（PANC-A）
1. 胰腺癌的診斷及決定手術切除應當在高質量中心由多學科協作下完成，且需要參考高質量成像以評估病變範圍。手術切除應當在胰腺切除術每年至少 15～20 例的醫療機構完成。
2. 即便患者已經做了普通 CT，在多學科會診時也需要有胰腺高分辨成像，為此後的新輔助治療提供準確的分期及評估手術切除的可行性。
3. 影像學應當包括胰腺高分辨 CT（優選）或磁共振成像（MRI） 。
（1）多層螺旋 CT 造影（MDCT）通過獲取薄層（甚至幾毫米）、軸向、胰腺和門靜脈期對比強化獲得雙時相胰腺成像，目前認為是胰腺影像學首選的成像手段。掃描範圍應擴展到涵蓋從胸腔至盆腔，多平面重建技術更是可以顯示原發腫瘤與腸系膜血管的關係，並檢測到幾厘米的轉移灶。
（2）在 CT 未顯示的肝臟病變、或懷疑胰腺腫瘤但在 CT 上未顯示、或不能做造影劑增強 CT（比如對碘造影劑過敏）者可以考慮 行 MRI 來解決問題。在很多醫院或影像中心之所以優選 MDCT，主要的原因是 MRI 相對於 CT 要昂貴，且沒有 CT 更普遍。
（3）沒有靜脈造影劑對比的 MRCP 不能用於胰腺癌的分期，除非合并腎功能衰竭或有靜脈使用釓造影劑的禁忌。
4. 做出是否可手術切除的決定應經過多學科討論，應包括胰腺影像學的完整分期。放射學分期報告模板推薦用於完整評估並報告所有最優分期的成像標準，這也將提高決策過程。
5. （無靜脈碘造影劑）PET/CT 掃描的作用還不明確。靜脈應用造影劑的診斷性 CT 或 MRI 結合功能性 PET 顯像可能會有一定優勢。對於高風險患者常規胰腺 CT 掃描後為檢測胰腺外轉移病灶時可考慮 PET/CT 掃描，它不能替代高質量的增強 CT。
6. EUS 不推薦用於常規分期。但在某些病例，EUS 可能是 CT 分期的互補。
7. 對於可切除病變的患者 EUS-FNA 更優於 CT 引導下 FNA，它有更高的診斷率、安全性好、且與經皮穿刺相比 EUS-FNA 出現腹膜後種植的潛在風險更低。活組織檢查證實為惡性並不是手術切除前所必需的，當臨床上高度懷疑是胰腺癌時非診斷性活組織檢查不應延遲手術切除的時機。
8. 為了除外影像學上未顯示的轉移灶（尤其是體部和尾部病變），在一些醫療機構診斷分期腹腔鏡用於手術或化放療前， 或某些轉移高風險的患者。
9. 腹腔鏡或開腹沖洗液細胞學陽性即等同於 M1 期。如果這樣的患者已經做了手術切除，下一步應當按照 M1 來處理。
可切除狀態的定義標準（PANC-B）
表 1 為可切除狀態的定義標準
手術治療原則（PANC-C）
1. 胰十二指腸切除術（Whipple 術）
（1）胰頭病變的內側緣切除最好是完整分離從鉤突部開始的門靜脈和腸系膜上靜脈（假定局部無腫瘤浸潤） 。沿外膜水平分離腸系膜上動脈外側、後側和前側，將最大限度達到鉤突水平和根治的邊緣。
（2）在術前影像學無明顯提示靜脈栓塞的情況下，推薦側靜脈縫合或門靜脈/腸系膜上靜脈完整切除和重建，以獲得 R0 切除。腫瘤與門靜脈側壁黏連並不少見，需要仔細分離以使靜脈完全游離於胰頭。
（3）動脈切除的數據目前還不充分。
2. 遠端胰腺切除術
（1）腺癌根治性遠端胰腺切除術是一整塊臟器的切除，而不單純是切脾。
（2）與 Whipple 手術類似，側靜脈縫合、靜脈切除和重建以及在腹腔乾和腸系膜上動脈水平的分離在腫瘤的完整切除時是需要做的。
（3）根治性切除與失血的增加、輸血、手術時間和住院時間是相關的。
（4）腺癌不主張保留脾臟。
病理分析: 標本方向，組織學切片和報告（PANC-D）
胰腺標本進行病理分析的目的是為了通過腫瘤的類型、分期、大小和侵犯情況明確腫瘤的病理分期。NCCN 建議胰腺癌病理報告內容應包括：
1. 腫瘤大小（通過仔細測量腫瘤的最大直徑，用 cm 表示）
2. 組織學分期 ［G（x-4）］
3. 原發腫瘤受累範圍 ［T（x-4）］
4. 局部淋巴結 ［N（x-1）］
5. 轉移 ［M（0-1）］
6. 邊界（描述受累情況及外科清除病灶情況，用 mm 表示）
7. 淋巴管浸潤（小血管）（L）
8. 血管浸潤（大血管）（V）
9. 神經浸潤（P）
10. 其他病理髮現
（1）胰腺上皮內腫瘤
（2）慢性胰腺炎最終分期：G、T、N、M、L、V、P
姑息和支持治療原則（PANC-E）
目標：預防和減輕痛苦以保證最佳的生活質量
1. 膽道梗阻
（1）內鏡下膽道金屬支架（首選方案）
（2）經皮膽道引流，隨之內引流
（3）開腹膽腸吻合
2. 胃出口梗阻
（1）一般狀態好
A 胃空腸吻合（開腹或腹腔鏡）± J-管
B 考慮腸道支架
（2）一般狀態差
A 腸道支架
B 經皮內鏡下胃造瘺術（PEG）以利於胃減壓
3. 嚴重的腫瘤相關腹痛
（1）EUS 引導下腹腔神經叢阻滯（如果不能做 EUS，在透視或 CT 引導下完成），
（2）姑息性放療（有或無化療）
4. 抑鬱、疼痛和營養不良
（1）正式的姑息醫學服務評估
（2）營養評估
5. 胰腺外分泌功能不全胰酶替代
6. 血栓栓塞疾病低分子肝素優於華法令
放療原則（PANC-F）
1. 胰腺癌患者最好由一個多學科團隊來進行管理。
2. 放療用於以下 5 種臨床情況：
（1）新輔助/切除；
（2）交界性切除；
（3）局部進展/不可切除；
（4）輔助/切除；
（5） 姑息性。
3. 分期最好依靠增強腹部 CT（3D-CT）和（或）MRI 成像並對胰腺進行薄層掃描，同時結合 EUS。
4. 如果患者存在膽道梗阻（黃疸/直接膽紅素升高），應在放療前放置塑料或金屬支架。如果 ERCP 失敗，也可以考慮經皮穿刺引流。
5. 在化放療前進行腹腔鏡評價的作用是有爭議的，儘管在某些機構仍是標準流程。
6. 理想狀態下患者的治療應在臨床試驗時可用。放療一般與化療同時做，除非是姑息治療。
化療原則（PANC-G）
全身治療用於新輔助或輔助治療，主要處理局部進展不可切除或轉移患者。 全身治療的目標在開始治療前應與患者充分討論，並儘可能鼓勵加入臨床試驗。 建議化療後對患者密切隨診。
1. 轉移性
（1）對一般情況好的患者可接受的聯合化療方案包括：
A FOLFIRINOX（證據級別 1）（推薦的）
B 吉西他濱 + 白蛋白結合的紫杉醇（證據級別 1）（推薦的）
C 吉西他濱 + 厄洛替尼（證據級別 1）
D 吉西他濱 + 卡培他濱
E 吉西他濱 + 順鉑（尤其是那些可能有遺傳性腫瘤的患者）
F 固定劑量率的吉西他濱、多西他賽、卡培他濱（GTX 方案）（證據級別 2B）
G 氟嘧啶 + 奧沙利鉑（例如 5-Fu/亞葉酸鈣/奧沙利鉑或 CapeOx）
（2）對一般情況差的患者可接受的單一化療方案包括：
A 1000 mg/m2 吉西他濱應用 30 min 以上，每周用藥連續 3 周，每 28 d1 療程（證據級別 1）。
B 固定劑量率吉西他濱（10 mg·m-2 ·min-1）可能替代吉西他濱 > 30 min 的標準注射（證據級別 2B）。
C 卡培他濱或持續注射 5-Fu（證據級別 2B）。
（3）二線化療方案包括從前以氟嘧啶為基礎的化療選擇以吉西他濱為基礎的化療，從前以吉西他濱為基礎的化療選擇氟嘧啶為基礎的化療。
2. 局部進展
根據全身狀態在化放療前選擇單葯或聯合全身化療作為一線治療。應當在開始化放療前評估患者從血液和非血液毒性中恢復的情況。轉移性疾病進展患者不適宜行化放療，除非是為了姑息的目的。
3. 輔助
（1）CONKO 001 試驗證明術後應用吉西他濱輔助化療與單純手術切除術後觀察相比，可以顯著提高無病生存期和總體生存期。
（2）ESPAC-3 研究並沒有發現術後應用 5-Fu/亞葉酸鈣或吉西他濱對總體生存期有顯著影響。
（3）吉西他濱為基礎的化療一般多與 5-Fu 為基礎的化放療聯合序貫應用。
（4）RTOG97-04 研究術後輔助治療應用 5-Fu 化放療前後及吉西他濱化放療前後，差異無統計學意義。
（5）一般情況好的患者在接受輔助治療後複發，可選擇 FOL-FIRINOX 或吉西他濱 + 白蛋白結合的紫杉醇。
4. 新輔助目前推薦特異性的新輔助方案的循證醫學證據有限，且各個試驗結果差異較大。目前可接受的方案包括 FOLFIRINOX 或吉西他濱 + 白蛋白結合的紫杉醇。有時需要隨後的放化療。多數 NCCN 成員機構推薦在一個高質量中心進行新輔助治療。
總之，手術切除仍是治癒胰腺癌唯一的方式，對於可切除患者應儘早手術，術後輔助治療。對於交界性切除和選擇性切除患者可行新輔助治療，爭取提高根治性 R0 切除的幾率（證據級別 2B）。局部進展不可切除的患者如果一般情況好可以行化療和二線的化放療。有轉移的患者一般情況好也可以行化療和二線的化放療。針對膽道梗阻、胃出口梗阻、嚴重腹痛或其他腫瘤相關表現的進展期胰腺癌患者推薦姑息治療。NCCN 為不同階段胰腺癌的疾病管理提供了全面有針對性的建議。
引證本文:
LI XQ，QIAN JM. Updated key points and clinical pathway for NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma ( Version2． 2015) ［J］． J Clin Hepatol，2015，31 ( 5) : 649-653． ( in Chinese )
李曉青，錢家鳴. 《2015 年美國國立綜合癌症網路胰腺癌臨床實踐指南（V2 版）》更新要點及臨床路徑 ［J］. 臨床肝膽病雜 志，2015，31（5） : 649-653．
註：本文由李曉青、錢家鳴制定，發佈於《臨床肝膽病雜誌》雜誌 2015 年 5 月第 31 卷第 5 期。
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