謝雨禮：中國藥物創新不能好高騖遠

撰文 | 謝雨禮

引子

這幾天, 圈子裡被饒毅教授的一篇文章《我國今天的新葯創新超過了1970年代嗎？》所刷屏。饒教授站在一個科學家的角度上，尖銳地指出了我國新葯創新的不足。作為製藥界的一員，確實應該如文中所建議，保持清醒的頭腦，內心謙卑，繼續努力。然而，很多人卻藉此貶低我國當前創新葯，忽視製藥是系統的實用科學和商業科學的特點，一味強調學術角度上的所謂「創新性」。這種思想很危險，中國藥物創新不能好高騖遠，必須從實際出發，瞄準老百姓的真正需求。

人的需求是藥物創新的本質

藥物是用來治病的，創新只是手段，所以藥物研發不是基礎研究，藥物創新要瞄準人的需求。在中國從事藥物研發，首先要明白當前中國人對藥物的需求是什麼？我總結為三個層面：

1）高質量和便宜的仿製葯，包括基本藥物和經典的標準治療藥物；

2）及時和經濟地可及當前最新和最先進的藥物；

3）原創新葯以滿足永遠在路上的臨床需求，這一點適用於全人類。

在這三個層面上，中國與發達國家都有差距。差距就是機會，三個方向分別是仿製葯，模擬創新和原始創新。每個方向都是藥物創新的陣地，就看企業自己的優勢和定位。仿製葯一般由葯企研發，而當前中國流行的各種生物科技公司，模式包括自研，引進和輸出，都是嘗試解決第二和第三個層面的需求。

仿製葯也需要創新

站在宏觀的角度上，中國老百姓目前藥物需求的主要矛盾還是價廉質優的仿製葯。正是基於這一點，當前CFDA改革的一個主題就是仿製葯的一致性評價。很多人認為仿製葯沒有技術含量，沒什麼創新性。但是別忘了藥物製造也是一個包含多學科的複雜系統工程，包括化學，分析，製劑，生產，質量控制等等。仿製葯的難點是要製造一個與原研可替換的藥品，但不能侵犯原研設置的諸多專利障礙。這裡面有太多的難點和門檻，沒有創新和技術積累，不可能做得好。

仿製葯的另一個難點是它必須具有經濟性，也就是必須以較小的成本來研發和生產，否則失去了價值。化學仿製葯是美國提出以BE代替臨床試驗，降低了研發成本，才成長壯大的。目前國內圍繞一致性評價怎麼做， BE和體外溶出4條曲線哪個更重要，爭論很多。這就呼喚監管機構的制度創新。仿製葯的總原則是臨床可替換，基於BE結果科學地推測臨床療效，是為了加快研發，降低成本；而基於體外溶出曲線推測BE結果，也是為了指導和加快研發，以及將來便於指導生產和質量控制；都不是絕對的，應該具體品種具體分析。

仿製葯需要平衡科學，風險控制和成本，這非常能體現監管機構的水平。因此，仿製葯既需要技術創新，也需要制度創新。我們國家在這兩方面，都有長足的進步，與1970年代不可同日而語。當然，與發達國家的差距仍然很大，希望可以借一致性評價，實現跨越式發展。

Me-too創新的現實意義巨大

2004-2014年間，美國批准的291個新葯中，只有79個進入了中國，比例不足30%。來源：Nature

中國許多癌症病人由於買不到或買不起最新藥物，只有吃自製的化工原料，想來讓人心酸；我父親是結腸癌去世的，依然歷歷在目，當時對於三千多元一盒的羅氏的希羅達，我父親也是捨不得吃，經常不能吃完醫生建議的療程。對於化療不好，化療有害的說法深信不疑，其實是潛意識在考量經濟因素。最新一期的Nature Review Drug Discovery上發表了復旦大學邵黎明教授的文章，統計了創新葯進入中國滯後的情況，2004-2014年美國FDA批准的291個新葯，只有79個在中國上市，比例不到30%。即使上市，高昂的價格，也讓普通老百姓可望不可及。這就是開發me-too藥物的現實意義，這也是為什麼我們要為埃克替尼鼓掌。

埃克替尼不是基礎研究突破，發現新靶點的原創新葯，那麼應該如何看待埃克替尼的創新性呢？我認為應從以下幾個方面去全面考慮：

首先， 15年前，放棄國外高薪職位，冒著傾家蕩產的風險，自己創業搞新葯的中國人極少。敢為別人不敢為的勇氣，不正是創新的先決條件嗎？

另外，在靶向藥物剛剛起步，選擇EGFR這個靶點，需要眼光和運氣。許多人把埃克替尼分子結構和厄洛替尼太類似，作為創新性不足的一個說法。其實分子的難易和類似從來不是藥物好壞或是創新性的標準，水楊酸乙醯化還造就了歷史上最偉大的藥物阿司匹林呢！臨床價值才是重點。

由於當時厄洛替尼在中國沒有上市，埃克替尼是與吉非替尼做的頭對頭非劣效研究，療效相當，皮疹等副作用更小。有人可能又要說中國的臨床數據不靠譜，這是有罪推論，不值得一駁。我是想從另一個角度上來說說這個問題。大公司在開發藥物時，出於專利保護，會將一個結構的改造空間最大可能地覆蓋。埃克替尼找到了一個大公司這麼多博士沒有看到的突破口。而且側鏈成環，是一個巧妙和大膽的設計，增加剛性，進一步提高了化合物的選擇性。別人做了看著明顯，沒有就想不到，也是創新的特徵。 整個分子改動不多，風險比較小，但合理差異化，突破專利。這是me-too/fast-follow比較常見的情況。

作為一個小公司，特別是砸鍋賣鐵的創業企業，控制風險有時是第一位的。我相信，埃克替尼的發明者完全有能力設計和篩選更好的分子，但時間和風險可能不允許這麼做。公司不是大學，可以海闊天空地去想，想它十年二十年也沒關係。

埃克替尼的創新性還體現在開發過程中，Me-too藥物是與原研賽跑，時間就是金錢，對於中國病人來說，時間也是生命。藥物研發是R&D， 其中D是不可分割的一部分，也能決定藥物的成敗和上市的速度。據我了解，埃克替尼的臨床開發是頗具創新性的，在中國當時的環境下，克服了許多困難，大大縮短了其上市時間。其實臨床試驗開局就不利，有兩例病人意外死亡，如果不是巨大的勇氣和豐富的經驗，埃克替尼也可能就此流產。

最後，我們要看到埃克替尼的巨大社會意義，據新聞報道，埃克替尼打破了原研藥物的壟斷，目前售出超過30億元價值的藥物，無償贈葯達40億元，無數肺癌病人從中受益。埃克替尼的故事，和任何成功的故事一樣，也許無法複製，但其中的道理對於當前創新和創業仍有啟發。

藥物創新沒有捷徑

藥物創新，特別是原始創新是醫藥行業不可或缺的引擎。國際上，生物大分子如單抗，融合蛋白，RNA和DNA等，全新小分子藥物，細胞和基因療法，免疫療法在「精準醫療」的時代背景下，力求解決未被滿足的臨床需求，源源不斷為醫藥市場注入重磅原研產品，推動全球醫藥行業的可持續發展。

我們國家雖然也有西達本胺這樣的原創性很強的新葯，但鳳毛麟角，大規模產生原創新葯還受制於整個生態和體系。特別同意饒毅教授樂觀的判斷，中國原創新葯已在路上，我們無需悲觀。這幾年，形勢正在發生可喜的變化，基礎研究突飛猛進，CRO平台的崛起，資本的湧入，醫藥改革鼓勵創新，湧現了一大批優秀的生物科技公司，貝達和微芯只是先行者。深圳微芯從一開始就走在原創的道路上，創製了西達本胺，HDAC亞型的FIC藥物，目前繼續在臨床上探索表觀遺傳和免疫療法，站在了創新的世界最前沿。貝達葯業在創新的道路上也沒有止步於埃克替尼，最近EGFR T790M抑制劑獲批進入臨床，後續還有許多創新藥物在研。公司成功上市後，可以預見會加快創新的步伐。

這兩年，許多高校和科研院所基礎研究也多有突破，在風投資本的支持下，也正在按國際慣例和規律，開發原創新葯，也許不久就有他們的聲音（見本人博文《中國的原創新葯已在燈火闌珊之處》）。葯企江蘇恆瑞最近公布了其創新葯管線，各階段的新葯高達34個，雖然以 me-too/fast-follow為主，但也有原創性頗強的藥物處於早期研發階段。

中國新葯研發的勢頭很猛，但我們必須清醒地認識到，新葯需要長期的積累和投入，至少目前還沒有捷徑可循。因此個人不太同意饒毅教授的觀點，以老一輩科學家的原創成果，沒有花多少錢為例子，認為可以打破新葯研發高投入的神話。

首先，這些科學家，做的都是研究，這些研究導致了新葯的發現。Tasuku Honjo和陳列平發明PD-1和PD-L1可能也沒有花多少錢, 我們不能說開發Opdivo和keytruda 其實用不著數十億美金。再說了，就是青蒿素的發現，也是舉全國之物力和人力，絕不是一人之功。題外話，用企業的埃克替尼和阿帕替尼，去與1970年代科研院所教授的研究成果比較，也是不公平的，也沒有可比性。如果非要比較，也應該拿當代科學家的研究成果來對比，是否導致了新葯發現。最後， 將新葯研發的失敗和高成本歸於公司高管的缺乏創新性和官僚主義，也很勉強，也許有改善的地方。

總之，藥物創新沒有捷徑，有其規律，需要投入和努力。中國企業體量還小，要有風險意識。參與原始創新要轉變思維，應該以投資的角度去考慮，不要指望產品上市賺大錢，而是要考慮在早期能不能通過轉讓海外權益降低風險。所以原始創新的選題不能定位中國市場，一定要有全球價值，否則很難轉讓。

結語

藥物創新，與好奇心驅動的基礎研究不同，它是商業科學，其價值要體現在臨床應用上，而且企業要保持持續創新的能力，還需要商業的成功。科學性很強的創新葯，臨床價值不一定高，商業失敗的例子也比比皆是。如第一個腫瘤治療疫苗Provenge。因此，不能將科學上的先進性作為藥物創新追求的唯一目標，要瞄準臨床需求，綜合考慮風險和市場回報。

最後，我以默沙東的創始人George Merck的一碗雞湯來結束本文：我們從來不要忘記，做葯是為了人，而不是為了利潤。如果我們記住這一點，利潤會隨之而來，從來沒有失約。我們記得越深刻，利潤也就越大。我最後補充一句「我們記得越深刻，創新也越偉大。

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