The Scientist評選出2016年度十大創新產品

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2016年的十大創新產品包括了大膽的新平台，有望為基礎生物學、藥物研發和臨床實驗領域帶來更多新發現。遺傳學家們可能會陶醉於一台單分子長讀長的測序新平台，而合成生物學家正渴望著CRISPR-Cas9技術的發展；這就如同生物學它本身，生物科學技術往往超過其各部分之和。

值得一提的是，今年的十大創新產品名單中，出現了越來越多的臨床相關技術，如合成人腎組織給培養皿里的組織賦予了器官特性。這些發明提醒著我們，創新和發展出現的時候，得益的不僅是生產商、開發商和學者，得益的還有人類。

從單細胞Western blotting機器，到簡化質譜的微流控設備，今年的十大創新產品榜單是革命性的生物科學進步的頒獎禮。

ProteinSimple》Milo

Milo由加州大學的Amy Herr實驗室研發，是一部單細胞Western blotting台式機器，研究者可以一次性在約1,000個單細胞找到特定的蛋白，他只需用移液槍加一滴細胞液到1x3英寸的玻片上，玻片上覆蓋有30 um厚、點有6,400個微孔的凝膠層。細胞加到凝膠後，約有1,000個孔能夠收集到單獨的細胞，用於分析。然後實驗人員加試劑，化學裂解細胞，讓蛋白變性；用電荷把蛋白拉入孔間，再用UV燈激活凝膠里的化學藥物，固定蛋白條帶。

ProteinSimple的市場總監說：「傳統Western不能體現異質性，而Milo可以鑒定亞單位。」 Zephyrus Biosciences公司沒有給出Milo的具體價格，只表明它與一部台式流式細胞儀的價格差不多。

評價員觀點：

Unger（下稱U）評價：價格降下來的話，Milo可以用於蛋白的高效檢測，並得到單個細胞的應答信息，這是現今很重要的一個探究領域。

Fishman（下稱F）評價：這是讓已有的技術價格更低，所佔空間更小的一個例子，同時還節約了研究者檢測細胞樣本中蛋白表達異質性的時間。

Organovo 》 ExVive Human Kidney Tissue

藥物開發的一個關鍵是檢測藥物是否會損害腎臟，但現有的細胞培養和動物模型只能近似於人類的腎臟。來自Organovo 公司的ExVive Human Kidney Tissue是一種使用3D生物列印的腎臟近端小管複製品，為藥物開發人員提供了一種可靠的腎毒性測試方法。

目前，很少有臨床前測試可以確定一個藥物對人體是否有毒，投資臨床測試對研發商來說是一項風險，如果在早期發現腎毒性，就能讓風險降低，更重要的是知道你在做的事對將要進行臨床實驗的患者真的沒有危害。 生物列印的工作原理類似於3D塑料列印，但放進印表機不是聚合物珠子，而是小的細胞聚體。這個腎組織複製品還可應用於毒理學意外的領域，作為一個腎組織實驗平台。

「它似乎和天然的腎組織一樣完整。」Caroline Lee說。她是Ardea Biosciences的代謝和藥物動力學研究員，檢測人工組織中的轉運蛋白表達。她發現定向運輸蛋白可以沿著膜準確定向。「你可以看到藥物往正確的方向走，這非常了不起。」

評價員觀點：

U評價：用一個這麼創新且大膽的方法，複製形態和功能都有的腎組織，這項產品遠優於傳統的細胞培養法，具備了組織水平的預測能力。

F評價：這項技術可替代臨床前動物試驗，減低我們對實驗動物檢測新化合物的依賴性，有望更好地模擬人類腎臟生物學、檢測新藥物的腎毒性，給藥物研髮帶來一場變革。

Pacific Biosciences 》 The Sequel System

Pacific Biosciences最新推出的單分子實時（SMRT）測序儀Sequel System比它家原始的長讀長測序儀尺寸和重量至少小了1/3，價格減少了一半。

Sequel在去年秋天推出，與稱為PacBio RS II的老SMRT測序儀有著相同的長讀長和單分子解析度，但它是SMRT的高通量版本，產出更快，能應對更大的基因組和更高的分子深度需求，如宏基因組樣本。

PacBio的員工Sebra在過去的6年將SMRT技術應用於多個實驗，包括人類基因組從頭測序，他說：「它能靈活應用於研發和生產測序，基本上沒有系統誤差，做到了高質量測序數據與長讀長融合，幫助發現新的基因組特徵。」

Jonas Korlach，SMRT測序的發明人之一，說Sequel特別適用於宏基因組和傳染病研究，最近用於韓國個體參考基因組的研究中（Nature, 538:243-47, 2016）。10月份，Genome 10K （G10K） 和Bird 10,000 Genomes （B10K）的領導人宣布選擇SMRT測序作為主體技術。

PacBio測序儀在價格表上為US$350,000，將惠及更多的實驗室。

評價員觀點：

Str?mvik（下稱S）評價：雖然小的實驗室很難負擔，但是高通量、長讀長測序儀是任何團隊研究大型和複雜的基因組、宏基因組和宏轉錄組所必需的。

Axion BioSystems 》 Lumos

Axion BioSystems在2015年12月首次發布的Lumos light-delivery system使體外光遺傳學比以往更精確、重複性更好。這項設備上有48個孔，每個都有4個單獨可控的LED，能閃爍不同波長的光：藍、綠、橙、紅，精確至微秒。把它放微陣列培養皿（microarray culture plate）上，recorder在下方固定，研究者就能刺激、操縱和測量各種細胞。

遺傳學家David Goldstein已準備利用Lumos在他哥倫比亞大學的實驗室里研究癲癇突變神經元網路的行為，他說：「我們已經花了很長時間找一個精準的癲癇藥物環境，用於體外配培養基模型中，同時有足夠高的通量可以篩選化合物。」

培養神經元網路趨於與它們的突觸發射（firing）同步，這樣實驗者從它們的行為中獲得的信息數量就會變少。為了獲得更多的複雜行為，揭示突變帶來的影響，研究者想要在檢測應答的時候優化網路里的活動，而Lumos有望幫助研究者達到這個效果。

Lumos價格為US$26,000。

評價員觀點：

U評價：這個在多孔培養皿中的高通量光學刺激系統，是新興的生物光子學領域出現的首台大範圍的實用的儀器。

Thermo Fisher Scientific 》 LentiArray CRISPR Libraries

CRISPR-Cas9技術因其易用性，被譽為讓基因編輯大眾化的技術。Thermo Fisher Scientific 九月推出的LentiArray CRISPR庫，讓篩選實驗變得更簡單。Thermo研發的試劑適用於多種人類細胞，從HeLa到誘導多能幹細胞，都能使用CRISPR將基因逐個敲除。

來自美國西北大學的Simone Sredni正研究橫紋肌樣瘤（rhabdoid tumor）。她參與了這文庫的優化測試，篩選患者腫瘤細胞中突變的160種激酶的作用，找出其中影響細胞增殖和生長的激酶。她在3個月後得到了原始數據，有幾種酶的損傷確實使生長變慢。她說，這真的很快。她花費了一年多一點的時間，做到了體內動物模型這一步，檢測抑制這幾種酶之後的效果。她認為沒有這個篩選實驗的話，她無法找到這幾種酶。

這個文庫有不同的款。客戶可以選擇19個不同的基因集，定製化晶元，或者進行約18,000個基因的篩選。Thermo的合成生物學研發總監說：這不僅是市面上最高效的篩選技術，還為我們各種實驗提供了更多選擇。

Sredni認為，一個文庫US$10,000起步有點貴，但是對實驗室進行高通量篩選來說還是值得的。

評價員觀點：

S評價：任何將CPISPR運用到高通量水平的技術，至少值得一看！

NanoString Technologies 》 nCounter Vantage 3D Panels

在2008年，當NanoString首次推出它的nCounter分析系統：一台能計算與靶分子結合的彩色條碼的自動顯微鏡，目的是讓量化mRNA和DNA序列、蛋白計數的技術更成熟。今年，NanoString達到了這個目的，發布了nCounter Vantage 3D Panels。

Vantag試驗擴展到能數字計數mRNA、DNA、蛋白，甚至同時檢測蛋白的磷酸化情況。4月份，NanoString發布了首個Vantag試驗，用於數字計數肺癌白血病樣本的RNA、實體瘤生物學和免疫細胞信號通路相關蛋白，以及DNA的單個核酸突變。

Gordon Mills是安德森癌症中心的系統生物學系主任，參與研發Vantage panels，並應用於安德森個性化癌症治療研究所。他說：「有很多平台可以用於人類樣本檢測，但是它們中沒有誰具有nCounter Vantage system的魯棒性、易用性和同時處理DNA、RNA和蛋白的能力。」

nCounter analysis system價格範圍為US$149,000~$280,000，而nCounter Vantage 3D Panels每個樣本的運行價格為US$275或以上。在不久的將來，NanoString 和Mills的實驗室計劃開展新的Vantage panels，添加單細胞範圍的分子組成空間定向檢測維度。

評價員觀點：

Wiley評價：這項產品可能是同時檢測一個小樣本中的DNA、RNA和蛋白丰度的最大的技術突破。

908 Devices 》 ZipChip

zipchip是一個微流控裝置，徹底地加快質譜的速度，只需要最小的樣本量，擴大了質譜儀能掌握的樣本範圍。這個小盒子，不到1英尺長，直接搭載到質譜儀，能在一個顯微鏡玻片大小的微流控晶元上處理樣本。

一般來說，準備質譜樣本十分耗時，且容易出錯。ZipChip減少了這種情況的發生。ZipChip的創造者Petty說：「有了這個前端，我們可以幾乎不用怎麼處理樣本就進行分析，即使含有鹽、去垢劑或其他基質。ZipChip利用毛細管電泳能在2~3分鐘內分離樣本組分，而液相色譜柱起碼需要1個小時。這個設備能更好地分離樣本，例如蛋白、抗體、抗體和藥物的交聯物，這些都是其他技術很難分離的。不僅如此，它只需要幾納升的樣本量。」這個設備售價US$30,000，自動進樣器另外需要US$20,000。

Michael Pacold在紐約大學研究代謝組學，他說實驗室里有一台ZipChip能讓他的課題範圍更廣闊，因為他能從更多的資源中更快地獲得數據。「很多臨床實驗你只能從庫里拿到幾納升的血漿，沒有像ZipChip這樣的設備，無法完成這些實驗。」

評價員觀點：

Platt評價：毛細管電泳，分離樣品，只需一點樣本就能直接快速完成質譜，費用可能更低，減少樣本準備時間還能提高實驗的準確性。

Horizon Discovery 》 Turbo GFP Tagged HAP1 Cells

Horizon的HAP1細胞已經連續第3年贏得了The Scientist的十大創新產品稱號了。在2014年，CRISPR基因敲除細胞系（由Haplogen發售）贏得了此稱號；去年，Horizon的定製敲除細胞出現在十大榜單上；去年的10月，Horizon推出Turbo GFP Tagged HAP1細胞，不需要基因過表達就能讓目標蛋白帶上熒游標簽，讓Horizon又登上今年的榜單。

Horizon的細胞株產品經理說，使用這些細胞而不用抗體標記的其中一個主要原因就是簡便。你不需要像使用抗體那樣進行篩選和優化，你可以看到這些細胞活著的動態。

瑞典皇家理工學院的Emma Lundberg最近收到一批用於她的人類蛋白質圖集計劃（Human Protein Atlas project）工作的細胞。她負責使用共聚焦顯微鏡進行蛋白亞細胞定位，她說過表達有時會導致人工蛋白或蛋白的錯誤定位。而這些細胞產品的好處就是知道標籤在哪裡，且內源表達的時候它會在哪裡。

評價員觀點：

F評價：Turbo GFP使用CRISPR-Cas9 self-releasing tag，內源標籤蛋白比外源模型更好，結果更可信，價格更低。

Photometrics 》 Prime sCMOS Camera

研究者利用現代顯微鏡的高性能相機捕獲樣本的圖片。Photometrics的產品經理Mohindra說：「每一年這些相機都變得越來越好，接近完美。」他承認，做到完美是很難的，但是他認為他和同事的研發的4.2 megapixel Prime sCMOS camera做到了。在2016年初發布的這台相機有內置的演算法，能減少快門噪音，而無需增加光強度導致樣本損傷。Mohindra說：「你可以維持低的光度，讓細胞存活得更久，獲得更好的數據。」Prime camera將信噪比提高了3至5倍，等於讓光下調至10分之1。

Prime sCMOS camera的內置演算法還減少了研究者收集的數據總量，加快運行和分析的次數。離線加工時每一幀費時30秒，如果你的相機每秒獲得100幀，那就需要50分鐘來處理1秒的有效數據。如果使用Prime camera，研究者就能馬上完成數據處理。

Photometrics Prime sSMOS camera的實時過濾和高幀速率可以捕獲更多的超像素顯微鏡數據，更好地鑒別出染色體結構的變化。它的售價為US$15,950。

評價員觀點：

STR?MVIK評價：對高質量科學成像的需求同時增加了需要處理的信息。添加field-programmable gate array-technology到相機上，似乎可行。

Thermo Fisher Scientific 》 GeneArt Platinum Cas9 Nuclease

除了LentiArray CRISPR Libraries，Thermo的另一個突出的CRISPR試劑同時獲得了今年的十大創新產品——GeneArt Platinum Cas9 Nuclease。從E. coli提取的重組Streptococcus pyogenes Cas9 蛋白研發的GeneArt Platinum Cas9含有核定位信號，有助於靶細胞的核呈遞。

Thermo的基因編輯研發經理Potter說：「我們知道這項產品最重要的是穩定的質量、活性和純度，所以我們通過大量的試驗確保提取的過程是高效的。」Potter的團隊去年發表的文章表明GeneArt Cas9對多種細胞株的切割效率達到了85% （J Biotech, 208:44-53, 2015）。

Matthew Porteus是斯坦福大學的幹細胞生物學家，他將GeneArt Platinum Cas9用於他的血液疾病活體外（ex vivo）基因編輯研究，目前使用的是小鼠細胞，已與Thermo合作進行臨床試驗。使用CRISPR/Cas9系統完成基因組編輯是高效而且具特異性的。他說：「我們的問題在於商用的Cas9蛋白前期準備，這對它們有毒性。GeneArt Platinum Cas9確實成為了金標準蛋白，我們獲得了用其他試劑達不到的效果。」

一管25?g的GeneArt Platinum Cas9 Nuclease售價US$150，客戶可以諮詢Thermo的專家，進行實驗設計和整個實驗步驟的諮詢。

評價員觀點：

WILEY評價：這個試劑無需Cas9載體表達，至少能在特定的細胞株中極大的加快傳統CRISPR-Cas9的工作流程。

評價員

JENNIFER FISHMAN

Associate Professor in the Biomedical Ethics Unit and the Department of the Social Studies of Medicine and an Associate Member of the Sociology Department and the Institute for Health and Social Policy at McGill University. Fishman holds a Ph.D. in Sociology from the University of California, San Francisco.

BARRY UNGER

Associate Professor of Administrative Services at Boston University. Unger has founded and participated in numerous companies, including Kurzweil Computer Products, Inc., which became Xerox Imaging Systems. He is also cofounder and chair emeritus of the MIT Enterprise Forum.

MARTINA STR?MVIK

Associate Professor and Chair of the Department of Plant Science at McGill University s McGill Centre for Bioinformatics. Str?mvik studies functional anatomy resulting from gene expression in crop and forest plants.

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