通過基因編輯人類正在成為神，然而自然演化說NO！

通過越來越強大的基因編輯技術，人類正在慢慢向「神」的形象靠攏。

然而，大自然卻似乎總有辦法突破這些人為的干預，按照自己的軌跡發展。

1

今年八月，紐約冷泉港實驗室的一間擁擠的禮堂中，康奈爾大學群體遺傳學家Philipp Messer走上演講台，就最近一項極富爭議性的強大的基因編輯技術——「gene drive」發表了演講。

在遺傳學中，gene drive是一種利用遺傳偏好，將基因快速擴散到群體中去的體系。gene drive可以違背遺傳法則，強行上調某一性狀在整個群體中的表達。通常情況下，一個性狀能被遺傳到後代中的概率是50%，但gene drive卻可以把這一性狀的遺傳率推進到近100%，在這之後的所有後代便都會攜帶該遺傳性狀。如果你想讓實驗室中的所有果蠅都具有白眼性狀，那麼你只需對其眼色做一個gene drive 就可實現了。gene drive可以在所有有性生殖的物種中起作用，並且對疾病防控、農作物生產、環保等方面具有不可估量的作用。有了它，科學家們甚至可以輕易通過編輯瘧蚊的性狀讓某一種群不育，走向滅絕，從而控制瘧疾的傳播。

不誇張地說，這一技術的出現使人類擁有了控制所有生物繁衍的利器，它也因此引發了廣泛的倫理爭議和對未來應用的擔憂。不單是普通百姓對此提出質疑，就連從事相關研究的科學家們也表現出了猶豫。

Messer在演講中對編輯野生生態系統提出了一個憂慮：自然界似乎總有辦法突破人為干預。病原菌對抗生素演化出了抗藥性；昆蟲和野草適應了殺蟲劑。所以我們有理由相信，即使是經過gene drive編輯過的蚊子或其它入侵性物種同樣可以衍生出相應的適應性。特別是當基因編輯對其機體造成了損害時，它們更是會竭盡全力去謀求生存。

「長期來看，縱使有gene drive，最後獲勝的還是大自然，」麻省理工學院的演化工程師 Kevin Esvelt如是說。「從演化的時間維度看來，無論我們做什麼，最後都將是徒勞。但有一條例外，那就是將一個物種徹底滅絕。那樣自適應的演化才會真正終止。」

gene drive還是一項很年輕的技術，目前尚未被用於野外環境，但大量的實驗室研究（研究對象包括果蠅、蚊子和酵母菌等）已經表明它具有強大的應用潛力。很多專家也發現，經過編輯後的群體，其機體確實會出現一定程度的演化適應性，來抗衡gene drive效應。但這些都還只是基於小群體的研究，對於一個遺傳多樣性極高的大型群體，比如說所有野外的昆蟲，若進行gene drive編輯，其抗逆性會有多大則很難被評估。要在野外對gene drive技術的效果進行實測是不現實且不人道的，一旦實施，其結果很可能是不可逆的。

下一步，科學家們要做的大致就是建立一個可以預測gene drive 在野外作用的計算機模型了。這正是Messer和其他研究員們在做的。「我們很清楚矛盾在哪裡——很多遺傳學家為這項技術的發展投入了大量的精力，但他們並沒有認真考慮過一旦在大型群體中施行會造成什麼樣的後果。」

在這次會議中，Messer展示了一個他的團隊研發的計算機模型，顯示了gene drive不可避免地會使群體演化出相應抗性。相關的研究已於今年六月發表在了biorxiv.org上。該論文還是過去五個月中僅有的三篇從理論層面研究gene drive的文章之一，其他兩篇分別來自於德州大學奧斯汀分校以及一個哈佛與麻省理工的聯合研究團隊。

2

gene drive 其實並不是一項百分百人為發明的基因編輯技術，它偶爾也會自發地出現在自然界中。當時科學家們就曾試圖「捕獲」它，包括通過輻射或化學藥物誘導等，因為他們意識到這一奇異的現象可以幫助實現對特定基因大規模的上調或下調。

2003年，倫敦帝國學院的遺傳演化學家Austin Burt曾就定點修飾特定DNA片段提出過一個名為自導向核酸內切酶gene drive，還就可能導致的生物抗性提出了一些解決方法。但受限於當時的技術，這種gene drive很難建造出來。

然而，進入2012年後，隨著CRISPR技術的提出，該技術的發展迎來了空前的轉機。藉助於CRISPR能精確定位特定基因位點並將該處DNA雙鏈同時打斷的特性，科學家們可以高效地實現基因的敲除、增加乃至易位。這無疑給gene drive的發展注入了一針強心劑。

科學家們只需向生物體插入一個由CRISPR驅動的gene drive，它便會自動定位到特定染色體上。待個體完成交配後，與這條染色體配對的同源染色體會在CRISPR系統的作用下於特定位點斷開。斷裂後的染色體基於自我修復機制，會以那條帶有gene drive的染色體為模板，重新聯結斷裂的片段。這樣，gene drive的序列在個體中便有了雙拷貝。無論減數分裂如何進行、非同源染色單體如何配對，其後代幾乎都會攜帶相應的遺傳性狀。

2015年，加州大學聖地亞哥分校的科學家就成功利用CRISPR系統在果蠅體內進行了類似實驗。「任何人只要擁有相關技術背景，花上幾百美金就能實現。正因它如此唾手可得，我們才更有必要好好研究這項技術。」Messer評論道。

3

gene drive的應用形式有很多，但最受關注的還是基因置換和抑制。舉例說，將一個具有置換作用的抗瘧疾的gene drive引入到瘧蚊基因組後，其後代就再也不會攜帶瘧原蟲了。而隨著該基因在蚊群中擴散，未來瘧疾便可被有效地控制。再者，如果引入的是一個具有抑制效應的與生育相關的 gene drive，那麼其後果很可能會導致整個種群的滅絕。

但在野外，在一個足夠大的群體中，我們很難預測gene drive的作用會不會被壓制。就像剛剛提到的瘧蚊，在野外它們的行為是很難被理解的，其變化彈性很大。對它們進行基因編輯無疑困難重重。不單只是瘧蚊，所有物種都是如此。

來自康奈爾大學的研究團隊以CRISPR剪切後DNA的自我修復為切入口，進行數學建模，以期研究這種對抗gene drive的演化阻力是如何形成的。事實上，這種修復的發生與其結果是隨機的，斷裂後的片段有兩種重連方式。一種是非同源末端的連接。這就像是把一個句子中的某個短語刪掉，再放入一個任意的辭彙，雖然它仍是個句子，但意思不一定通順。另一種則是定向的同源連接，它會以一定序列為模板對斷裂的DNA進行修復。雖然也刪掉了某個短語，但卻從別處複製來了一個辭彙，而且最終的句子語義依舊通順。

這裡提到的非同源末端的連接就是科學家所擔心的對gene drive的抗性。CRISPR雖然有定位作用，但它並不會區分那些與目標序列相似但卻無編輯意義的序列。如果它錯誤地結合到其他序列上，那麼gene drive就不會遺傳至所有後代？

「我們發現這主要受兩個參數影響。一個是非同源末端重連接的概率，另一個則是群體的大小。如果我們無法控制好非同源末端重連接的發生，抗性的出現就難以避免。但這種抗性的出現往往需要一段時間，所以還有機會對其做出糾正。」團隊中的遺傳演化學家、來自堪薩斯大學的Robert Unckless稱。

哈佛與麻省理工的聯合團隊同樣對非同源末端重連接做了研究，他們提出了一個改良方案：設計一個可以靶向多位點的gene drive。「只要任意一個gene drive被拷貝，基因編輯就成功了。這提高了我們的成功率。」團隊中的博士後Charleston Noble說道。「Gene drive還可以靶向一些生物體生產所必須的基因，那樣即使機體想把它驅逐出體外，鑒於將引來殺生之禍，它也只能作罷。」

至於德州大學奧斯汀分校的團隊則研究了另一個方面。他們關注的是生物體行為對這種抗性出現的影響。他們發現，群體中的成員有時會幹脆直接停止與經過基因編輯的個體交配，從而有效制止了gene drive的擴散。「數學模型告訴我們，在一個隨機的群體中，當處於繁育季節時，gene drive在一定程度上是很難被進一步傳播的。」演化生物學家James Bull告訴我們。「這之中不單單涉及演化，還存在著很多機制的作用。我懷疑我們觀察到的其實只是冰山一角。」

Noble認為抗性的出現不過是生物演化機制中的一個小戲法，它其實可以出現在基因組中的任何位置，而且其影響可通過周邊環境得以擴散。比如經過基因編輯後具有抗瘧性的蚊子很可能會促成瘧原蟲的變異，從而演化出新的寄生途徑。

如果說gene drive的出現是為了擴大某一性狀在群體中的比例，那麼抗性的出現必是一個棘手的問題。但在這次會議上，Messer卻提出了一個相反的論調：「我們應該對這種抗性的出現給予肯定，因為它是一種寶貴的安控機制。」如果沒有抗性的出現，gene drive不可能在改變了某一區域的群體特性後就停止運作，它可以持續擴散繼而影響更廣泛的群體，對此會造成什麼樣的後果我們根本無從知曉，它甚至可能對整個生態環境造成威脅。不過加州大學聖地亞哥分校的遺傳學家Ethan Bier對此不以為然。他認為這種觀點會誤導人們認為無論如何操作都會有一個「安全閥」幫他們調控，從而無休止地為所欲為。

另外，也有科學家表示用數學模型進行模擬並不能取代真實實驗，因為現實的生態系統要複雜得多。Messer希望能將自己的模型用於實際，至少是在實驗室中。目前，他正在主持一項包含5000隻果蠅的gene drive實驗對抗性進行研究。其他相關實驗還包括由Esvelt 和 Catteruccia主持、與哈佛醫學院的遺傳學家George Church合作的在蚊子中的研究。他們計劃為同一基因設計多個gene drive，以此克服抗性的出現。這些實驗研究都會為針對抗性的數學建模起到進一步指導作用，幫助科學家在更大的群體範圍內預測gene drive的影響。

「我覺得在理論聯繫實際的過程中往複是非常有趣的，我們還在研究的初級階段，但我希望對gene drive的研究是有價值的，現在我們應該對這些研究做出一些明確的、符合倫理要求的規定了。」Unckless總結道。

對於gene drive的影響，科學家們仍莫衷一是。但我們至少應該意識到，在深不可測的造物之力面前，人類還遠未達到可以自詡為神的程度。

資料來源：The Atlantic、Nature、Scientific American

編譯：未來論壇 Baschon

審校：未來論壇 商白

TAG:未來論壇 |

※基因編輯技術，讓豬成為人類的「器官捐獻者」！這也行？
※人類胚胎被編輯基因，是福音還是混亂？
※不需要基因編輯技術，章魚也能「篡改」自己的基因
※最新成果！NgAgo可抑制乙肝病毒複製，但不是通過「基因編輯」
※人造演化：科學家正在用基因編輯使老鼠與蚊蟲絕種！
※基因編輯技術會用來改良人類嗎？
※基因編輯，想編就能編了？
※是悲是喜！美國首個人類胚胎編輯成功，「編輯人」或已不遠
※科學家首次對人類早期胚胎進行基因編輯獲得成功，可用於治療單基因遺傳病！
※基因編輯：天使還是魔鬼？
※人類永遠達不到的運動極限，要靠基因編輯實現？
※人造演化：科學家正在用基因編輯使老鼠與蚊蟲絕種
※如果內部基因可以編輯，你想改變身體還是性格？
※連失兩項諾獎背後，CRISPR基因編輯技術讓全人類恐懼改造自身了嗎？
※人類無法獲得的「超能力」，基因編輯可以實現？
※「美麗新世界」就在眼前？——基因編輯帶給人類是福還是禍
※基因編輯，讓你健康又聰明
※基因編輯技術起飛如此地快，人類該如何合理使用？
※基因編輯將帶來什麼