從人體微生物組發現新型抗生素

來源 洛克菲勒大學

翻譯 郭思瑤

審校 劉小鷗

研究人員在鋪滿耐 β-內醯胺類抗生素的金黃色葡萄菌平板上滴了25個新發現的抗生素的液滴，他們鑒定出其中兩個分子液滴可以在周圍產生抑菌圈（圖中黑點）。圖：Sean Brady

現今投入使用的抗生素大部分來自細菌產生的天然分子。鑒於抗生素耐藥性的增加，發現更多的抗生素已經迫在眉睫。但誘導細菌產生新的抗生素是個棘手的問題。大多數細菌不能在實驗室條件下生長。即使可以生長，大部分控制大量產生抗菌分子的基因也不會啟動。

但是洛克菲勒大學的研究人員已經發現了解決此問題的方法。他們通過計算機手段識別微生物基因組中負責產生抗菌化合物的基因，然後人工合成那些化合物。他們已經在不培養細菌的情況下發現了兩種可能有效的新型抗生素。

這支由基因編碼小分子實驗室（Laboratory of Genetically Encoded Small Molecules）負責人 Sean Brady 帶領的隊伍，通過搜索人體內細菌基因組資料庫開始這項研究，他們用專門的計算機軟體掃描上百個基因組，以尋求可能產生非核糖體多肽（許多抗生素的形成基礎）的基因簇。同時他們也用軟體預測這些基因簇產物的化學結構。

發現新型抗生素 humimycin

該軟體一開始鑒定出了57個可能有效的基因簇，研究人員從中篩選出30個。Brady 和他的同事通過固相多肽合成法合成了25個不同的化合物。

通過檢測這些化合物對人類致病菌的作用，研究人員成功鑒定出兩個相近的抗生素 humimycin A 和 humimycin B。這兩個都是在紅球菌屬（Rhodococcus）細菌中發現的。該種細菌之前在實驗室條件下從未產生過類似 huminycin 的化合物。

兩種 Humimycin 被證實對於抵抗葡萄球菌（Staphylococcus）和鏈球菌（Streptococcus）十分有效。這兩種細菌都能引發人類嚴重感染，而且有發展出多種抗生素耐藥性的趨勢。進一步的實驗顯示，humimycin 通過抑制細菌內一種用來構建細胞壁的酶來發揮作用。一旦細胞壁構建通路被中斷，細菌就會死亡。

相似的作用方式被運用到 β-內醯胺類抗生素上，該類抗生素是被廣泛使用的廣譜類抗生素，其作用效果經常由於細菌發展出的耐藥性而減弱。如今科學家發現，其中一種 humimycin 可以使曾經打敗β-內醯胺的細菌重新變得對抗生素敏感。

協同作用

在一次實驗中，他們將抗β-內醯胺類的葡萄球菌暴露在 humimycin A和β-內醯胺類抗生素中，這些頑固的細菌又重新被打敗了。引人注目的是，即使單獨的 humimycin A 幾乎不起什麼作用，兩種抗生素配合仍十分有效。Brady 認為這是由於兩種化合物作用在同一生物通路的不同階段。

「這就像是在一個水管上擰兩個結」，他說。即使單獨一個結並不能完全阻止水流，「最終也不再有水可以通過。」

為了進一步證實這個觀點，Brady 和同事用耐β-內醯胺類抗生素的金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染小鼠，這種細菌經常引起醫院裡病人的耐藥性感染。之後用 humimycin A 和 β-內醯胺類抗生素聯合處理的小鼠生長狀況遠遠好於那些用單獨一種藥物處理的小鼠。這個發現給那些感染了耐 β-內醯胺類抗生素的金黃色葡萄球菌的病人提供了新的治療方案。

Brady 希望這個發現可以啟發科學家們去發掘細菌的基因組，以發現更多的可以產生類似結果的分子。他期待把這個方法應用到人體微生物組以外的多種細菌中，那裡可能隱藏著獨特的分子寶藏，且不說還有更多未被基因組測序的細菌，但毋庸置疑的是，這一切的實現都只是時間問題。

論文信息

【題目】 Discovery ofMRSA active antibiotics using primary sequence from the human microbiome

【作者】 John Chu, Xavier Vila-Farres, Daigo Inoyama, MelindaTernei, Louis J Cohen, Emma A Gordon, Boojala Vijay B Reddy, ZacharyCharlop-Powers, Henry A Zebroski, RicardoGallardo-Macias, Mark Jaskowski, Shruthi Satish, Steven Park, David S Perlin, Joel S Freundlich &Sean F Brady

【刊期】 Nature Chemical Biology 12, 1004–1006 (2016)

【日期】 Publishedonline 17 October 2016

【doi】10.1038/nchembio.2207

【摘要】Here we present a natural product discovery approach,whereby structures are bioinformatically predicted from primary sequence andproduced by chemical synthesis (synthetic-bioinformatic natural products,syn-BNPs), circumventing the need for bacterial culture and gene expression.When we applied the approach to nonribosomal peptide synthetase gene clustersfrom human-associated bacteria, we identified the humimycins. These antibioticsinhibit lipid II flippase and potentiate β-lactam activity againstmethicillin-resistant Staphylococcus aureus in mice,potentially providing a new treatment regimen.

【鏈接】http://www.nature.com/nchembio/journal/v12/n12/full/nchembio.2207.html

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