32攝氏度下的神奇轉變，能為我們帶來什麼？（二）

修復身體的水凝膠

在上一節我們講到，捷克化學家奧托·威特勒不僅成功將水凝膠用於隱形眼鏡鏡片材料，還預見了水凝膠更為廣闊的前景。他高瞻遠矚地指出，生物醫學的不斷發展需要許多能夠與生物的組織器官直接接觸的材料，而現有的許多材料會對生物體產生不同程度的刺激，因此難以勝任。相反，水凝膠由於大部分的組成成分是水，與組織器官接觸時產生的刺激很小，可以非常安全地使用[1]。例如，當我們身體組織器官的某些部分受到損傷時，在修復的過程中，需要額外提供一些材料作為支撐。在這種情況下，水凝膠無疑是一個很好的選擇。

一些研究人員還做了進一步的思考。他們想到，水凝膠進入身體一次不容易，不如多帶點「大禮」——藥物。許多藥物的分子都能溶於水，如果把它們和經過交聯的水溶性聚合物一起添加到水中，那麼藥物就會和水分子一起被包裹在水凝膠中。如果把這樣的封裝了藥物的水凝膠放到人體內部，那麼藥物就會逐漸從水凝膠中跑出來，從而起到治療的效果。

有的朋友可能要問：如果需要服藥，把藥物做成片劑或者膠囊吃下去，或者製成注射液注射進體內不就行了，何必這麼麻煩呢？的確，口服或者注射無疑是最簡單的讓藥物進入體內的辦法，然而弊端也很明顯：我們服用藥物，許多時候都是希望它治療特定的組織器官的病症。但是經過口服或者注射而進入體內的藥物不會老老實實呆在某個器官周圍，而是隨著循環系統滿世界遊盪。在周遊人體的過程中，相當一部分藥物分子還沒有來得及對目標器官發揮作用就被代謝掉排出體外。因此我們常常是剛剛吃過葯沒多久，醫生又來提醒我們下一次服藥了。而且當藥物與其他組織器官相接觸時，還可能產生不必要的副作用。

當然了，在通常情況下，這些並不是太大的問題。為了早日戰勝病魔恢復健康，每日按時服藥並不是什麼難事，頭暈眼花之類輕微的副作用也可以忍受。但在另外一些情況下，例如藥物非常寶貴，或者副作用太嚴重，常規的讓藥物進入人體的方法可能就不再合適了。相反，如果把藥物封裝在水凝膠內，再放到需要治療的組織器官附近，那麼藥物不僅可以緩慢地從水凝膠中釋放出來，而且一進入體內就直接到目標組織器官內發揮作用，不僅提高了藥物的效率，還有可能降低藥物的副作用。

然而無論水凝膠進入體內是單純起到支撐作用，還是用於釋放藥物，都需要解決一個重要的環節，那就是如何讓水凝膠進入體內。有的朋友可能會不假思索地回答：開刀唄。可是說起來容易做起來難，一次手術的完成要經歷術前的消毒、麻醉，手術中的操作和術後的康復等諸多環節。手術需要耗費的大量資源和隨之而來的巨大風險往往足以抵消水凝膠帶來的諸多優勢。

面對這個難題，有的研究人員提出了一個大膽的想法：能不能用注射的方法讓水凝膠進入體內呢？

或許你覺得研究人員腦洞開得太大了，要讓一大塊固體通過細細的針眼無異於天方夜譚。但有了聚（N-異丙基丙烯醯胺），實現起來還真不是那麼困難的事。

如何讓水凝膠穿過針眼？

在前面我們提到，聚（N-異丙基丙烯醯胺）是一種聚合物。我們通常見到的聚合物都是由無數小分子通過化學反應相互連接而得到的，這樣的小分子稱為這種聚合物的單體，聚（N-異丙基丙烯醯胺）的單體就是N-異丙基丙烯醯胺。

如果把N-異丙基丙烯醯胺與另外一種單體，例如聚丙烯酸鈉的單體丙烯酸鈉相混合。在合適的條件下，它們可以一起發生聚合反應，我們稱之為共聚。共聚得到的聚合物分子這一段長得像聚（N-異丙基丙烯醯胺），那一段卻又是聚丙烯酸鈉的結構。這兩種化學結構的出現沒有規律，完全是隨機，所以這樣的聚合物被稱為無規共聚物。

如果把這樣的無規共聚物放入水中會怎樣呢？聚丙烯酸鈉也可以溶於水，但它並不像聚（N-異丙基丙烯醯胺）那樣，溫度一高就從水中分離出來。所以，當溫度低於攝氏32度時，整個無規共聚物當然可以溶在水中。如果溫度升高到32攝氏度以上，聚合物分子中有聚丙烯酸鈉結構的地方仍然可以溶於水，而那些聚（N-異丙基丙烯醯胺）的結構卻試圖從水中沉澱出來聚在一起。這樣一來，原本是線性的一個個分子就被不溶於水的聚（N-異丙基丙烯醯胺）連接起來，雖然沒有發生任何化學反應，仍然形成了一個三維的網路，這樣的作用我們稱之為物理交聯。有了三維的聚合物網路，又有了水，會發生什麼？當然是形成了水凝膠。

讀到這裡，相信聰明的讀者已經明白如何不經過手術就讓水凝膠進入體內：如果我們事先將前面提到的無規共聚物、水以及能溶於水的藥物混合在一起，只要溫度控制在32攝氏度以下，它們就會以溶液的形式存在，可以毫不費力地經由注射器注射進體內。進入體內後，由於體溫要高於32攝氏度，因此聚（N-異丙基丙烯醯胺）發生從溶於水到不溶於水的轉變，從而讓溶液轉變為水凝膠，並呆在特定的位置[2,3]。

左：在4攝氏度的低溫下，含有聚（N-異丙基丙烯醯胺）的無規共聚物能夠溶於水形成溶液後；右：溫度升高到37 oC後，由於聚（N-異丙基丙烯醯胺）在水中溶解度下降，原本自由流動的溶液變成不再流動的水凝膠 （圖片引自參考文獻[4]）

那麼實際效果怎樣呢？非常棒。實驗表明，基於聚（N-異丙基丙烯醯胺）的無規共聚物在配成水溶液後，進入體內後僅僅需要幾秒時間就會變成水凝膠，所以我們無需擔心溶液進入體內後會到處亂跑[2-4]。我們不僅可以事先在溶液中加入水溶性的藥物分子，讓藥物在進入體內後被包裹到水凝膠中，從而實現緩慢而定向的釋放，還可以用類似的方法將幹細胞封裝在水凝膠內，讓幹細胞在水凝膠搭起的「臨時住處」中分化繁殖，從而達到修復組織器官的目的。

看到這裡，你是否對已經對聚（N-異丙基丙烯醯胺）的「獨門絕技」佩服的五體投地了？然而問題到這裡還沒有完全解決。憑藉聚（N-異丙基丙烯醯胺）的神奇轉變，我們雖然無需手術就可以將水凝膠植入人體，但水凝膠的任務完成後，總不能讓它一直留在身體中吧？聚（N-異丙基丙烯醯胺）不能被我們的身體吸收或者降解，所以要將它取出來，患者仍然免不了要經受皮肉之苦，這就嚴重限制了聚（N-異丙基丙烯醯胺）的應用。

幸運的是，研究人員經過冥思苦想，終於找到了克服這一難題的辦法，而其中的秘訣，就在於前文提到的「共聚」二字。

（未完待續）

參考文獻和注釋：

[1]Otto Wichterle and Drahoslav Lim, 「Hydrophilic Gels for Biological Use」, Nature, 1960, 185, 117-118

[2]Leda Klouda, Antonios G. Mikos, 「Thermoresponsive hydrogels in biomedical applications」, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 68, 34-45

[3] Leda Klouda, 「Thermoresponsive hydrogels in biomedical applications A seven-year update」, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2015, 97, 338-349

[4] Zhenqing Li, Xiaolei Guo, Satoshi Matsushita, Jianjun Guan,」 Differentiation of cardiosphere-derived cells into a mature cardiac lineage using biodegradable poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels」, Biomaterials, 2011, 32, 3220-3232