光陰似箭還是度日如年？可能是多巴胺的問題

撰文 | 李研（《知識分子》編譯小組成員）

責編 | 陳曉雪

「草綠霜已白，日西月復東」，四季的變遷、物種的衰老和晝夜的更替都在提醒著人們時光的自然流逝，並使人類逐漸建立起來時間的概念。

時間的感知不僅是人類生活工作和社會活動的一個重要維度，甚至對於其他動物群體來說也是非常重要的機能。它們雖然不能深入思考時間的概念，但仍然需要在恰當的時機做出好的決策。例如對高速移動的動物來說，其運動的快慢直接決定它們成為捕食者抑或被捕食者。對時間的正確感知關係著它們在食物鏈中的生死存亡。

而相比於客觀世界的時間流逝，時間的感受又存在著極大的主觀性。我們可能都有過這樣的經歷，快樂興奮時感到光陰似箭，而痛苦無聊時卻是度日如年。這些體驗都暗示了人的內在感受與客觀時間坐標系之間經常會出現的偏差。

觀察者的情緒狀態會對時間流逝的感知會產生哪些影響，其背後的生理原因又是什麼呢？

長期以來，很多科學家認為多巴胺分泌與時間感知之間存在某種關係。多巴胺是一種重要的神經遞質，由多巴胺能神經元分泌，在中樞神經系統扮演著重要角色，可以與腦內廣泛表達的多巴胺能受體結合，主要參與運動、情感、學習記憶和神經內分泌的調節。

之前人們曾通過藥理學和基因手段調控多巴胺能系統，以觀察這種神經遞質對時間感知的影響。然而，有些研究結果發現多巴胺增多可以使動物對時間判斷變長，有些則發現變短，並沒有得出一致性結論。

多巴胺分子結構式

最近，葡萄牙科學家Joseph Paton等人在《科學》（Science）上發表的一篇論文，將近年來迅速發展的光遺傳學技術用於時間感知問題的探索，第一次確定了小鼠判斷時間的神經迴路，也為多巴胺在時間判斷中的調節作用提供了比較準確的答案。

利用動物完成這一實驗首先要面對的挑戰，便是研究者需要訓練實驗動物（小鼠）學會感知由人所確定的時間間隔。Paton與同事獨創了一套小鼠時間訓練法。研究者利用帶有3個孔洞的訓練裝置和不同時間間隔的兩個音調對小鼠進行時距辨別練習。首先，小鼠的鼻子位於中央孔洞，此時兩個相同但時間間隔不等的音調被觸發，當兩個音調間隔短於1.5秒時，如果小鼠將鼻子從中央孔洞移到右側孔洞，研究者將給予獎勵；當兩個音調間隔長於1.5秒時，只有當小鼠把鼻子移到左側孔洞時，研究者才給予獎勵。經過幾個月的反覆訓練，小鼠逐漸訓練，小鼠逐漸可以判斷1.5 秒這一時間的長短。

訓練小鼠判斷時間長短的裝置。Credit：Soares，et al.Science.2016

接下來，研究者利用遺傳技術在小鼠的腦內植入一種特殊的蛋白。這種蛋白可以在多巴胺能神經元被激活時發出特定波長的熒光，因此人們可以通過光的強弱來間接測量多巴胺能神經元的活動強弱。研究人員發現，從小鼠聽到音調開始行為實驗到獎賞（或錯誤提醒）的時間區間內，多巴胺能神經元的活動會增加。其增加幅度越大，動物越傾向於低估間隔的持續時間；增幅越小則反之。

通過熒光強弱測量多巴胺能神經元活動的實驗設置。Credit：Soares，et al.Science. 2016

上面觀察到的，是小鼠在進行時間判斷時多巴胺能神經元具有相應的活動特徵，但它們之間的生理聯繫會是一種巧合嗎？為了進一步驗證這個結論，研究人員設計了另一組實驗。Paton等將興奮性（ChR2）和抑制性（NpHR）的光遺傳蛋白表達在多巴胺神經元中，這使得研究者可以通過外在光刺激對小鼠的神經元活動進行精準的調控。結果表明，當光刺激促使多巴胺能神經元釋放更多的多巴胺時，小鼠傾向於低估持續時間；如果「關閉」這些多巴胺能神經元，那麼小鼠則傾向於高估持續時間。綜合前面的實驗結果，該研究揭示了動物對時間進行信息加工處理的神經機制，也為中腦多巴胺能神經元活動如何影響對時間流逝的判斷提供了比較確切的證據。

外源光刺激引發的多巴胺神經元活動對小鼠時間判斷的影響（左圖為刺激神經元導致低估時間，右圖為「關閉」神經元導致高估時間）Credit：Soares，et al. Science. 2016

值得注意的是，大腦中的很多部位都會分泌多巴胺，而在本次實驗中研究人員主要觀察的是小鼠中腦黑質緻密區（substantia nigra pars compacta）的多巴胺能神經元的活躍程度。據美國科技媒體the Verge報道，研究人員選擇這一區域的原因在於帕金森病會導致這一腦區的破壞，而帕金森患者對時間的判斷也會出現障礙。

另外，光遺傳學技術在本實驗中所發揮了重要的作用。 美國歐柏林學院（Oberlin College）的神經科學系助理教授Patrick Simen在接受the Verge採訪時表示，測量大腦內多巴胺分子是很困難的，所以在此實驗中科學家將釋放多巴胺的神經元作為研究對象。該研究也是展現光遺傳學技術強大功能的一個實例，這一技術使得精確操縱神經元成為可能。

「光遺傳學技術可以將神經活動的時間尺度控制在毫秒級，因此被廣泛用於調控行為實驗中特定時間段的神經活動。」復旦大學腦科學研究院研究員張嘉漪介紹說。她指出，該研究將興奮性（ChR2）和抑制性（NpHR）光遺傳蛋白表達在多巴胺神經元中，「實驗結果為多巴胺神經元在時間判斷中的作用提供了確切證據，並進一步顯示了光遺傳學在了解認知相關的神經環路機制方面具有非常廣闊的空間。」

安徽醫科大學神經病學教授汪凱長期從事時間感知研究，針對多巴胺對時間感知的影響機理，他從神經學角度，以心理學家提出的「起搏器-累加器」模型為基礎做了如下闡釋：

該模型把時間信息的加工分為時鐘階段、記憶階段和決策階段。起搏器、閘門和累加器組成了時鐘階段。起搏器產生一定頻率的脈衝，並由閘門控制脈衝的進入，累加器則在事件被計時時儲存脈衝。刺激越長，脈衝被積累越多，造成更久的持續時間的判斷；刺激越短，脈衝被積累越少，引起更短的持續時間的估計。閘門在這個模型中起到了非常關鍵的作用，多巴胺則是這個閘門的控制開關。因此，當使用多巴胺受體拮抗劑或者關閉多巴胺能神經元時，閘門閾值被提高，需要較高的刺激（即積累較多的脈衝）才能打開閘門，該過程的最終結果就是對時間的高估；反之，多巴胺受體激動劑或者光刺激多巴胺能神經元時則造成對時間的低估。

人類的情緒障礙如抑鬱症、躁狂症，以及運動障礙性疾病如帕金森和亨廷頓病的時間感知研究可以為其神經機制研究提供進一步的證據。抑鬱症和帕金森患者的多巴胺能神經元活動降低，閘門閾值增高，只有較高的刺激才能開啟控制時間感知的閘門，研究表明抑鬱症和帕金森患者的時間感知是高估(時間過得慢)，而多巴胺能神經元活動升高的躁狂症和亨廷頓患者的時間感知是低估（時間過得快）。

汪凱教授同時指出: 「直接將該動物實驗結果套用於人類還為時尚早，需要更多基於神經精神疾病的人類實驗研究結果的支持。中國的腦疾病臨床資源非常豐富，中國的『腦計劃』也即將啟動，通過整合我們基礎和臨床研究的資源，中國特色的腦科學研究非常值得期待。」

參考資料：

1.Midbrain dopamine neurons control judgment of timeScience,2016, 354, 1273, DOI: 10.1126/science.aah5234

3.The Study of Time Perception in MigraineursHeadache,2012, 52, 1483.

4.抑鬱症、躁狂症患者時間知覺的研究中華醫學雜誌,2010, 90, 332

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