小分子探針「探」出學科生長點

指導專家組和管理工作組合影

編者按：「基於化學小分子探針的信號轉導過程重大研究計劃」是國家自然科學基金委化學學部聯合生命科學等學部,經多年醞釀,於2007年啟動的重大研究計劃。通過八年多的努力，科學家們實現了總體科學目標，並在近日舉辦的結題評估會上全票獲得「優秀」的成績。本期基金版通過總結該計劃取得的經驗及四項代表性的科研成果，以期充分展現這一化學生物領域奠基性的科研平台。

近日，基於化學小分子探針的信號轉導過程重大研究計劃總結會在成都舉行。該研究是國家自然科學基金委員會（簡稱基金委）在「十一五」期間組織化學家和生物學家充分論證後，啟動的第一項化學生物學領域的重大研究計劃。

該計劃充分發揮化學與生命科學、醫學等多學科交叉的優勢，跳出化學和生物學單一學科傳統的研究方法，以化學小分子為探針，發展新方法、新技術，針對生命體系信號轉導中的重要分子事件，開展化學生物學研究，促進化學和生命科學研究的交叉與融合，逐步形成新的學科生長點。

8年取經結碩果

「該計劃是在基金委化學學部聯合生命科學等學部在經過了前期多年的醞釀和準備後，於2007年正式啟動的重大研究計劃。」中科院院士張禮和告訴《中國科學報》記者，該計劃歷經8年，極大地促進化學和生物醫學研究的交叉與融合，使我國在化學生物學領域實現了跨越式發展。

據介紹，該計劃自2007年1月首次正式發布指南、接受申請以來，共收到各類項目申請649項，申請項目涉及國家自然科學基金委員會數理、化學、生命、工材、信息和醫學等六個學部。經過專家函評篩選、會評審核後投票，共資助來自全國19個省、市、自治區的項目160項，其中來自教育部依託單位的項目79項，來自中科院依託單位的項目62項，其他單位的項目19項。資助總經費20000萬元，全部資助項目已於2015年底順利結題。

「該計劃分為兩個主要階段。前一階段圍繞指南核心問題，面向社會徵集項目，鼓勵自由探索，兼顧對一些重要方向進行培育。」基金委化學部副主任陳擁軍介紹，培育階段收到申請書共計606份，經專家通訊評審和會議評審，正式資助項目124項（其中培育項目110項，重點支持項目14項）。培育階段的四次指南發布前均經過指導專家組討論，根據小分子探針等學科前沿的發展，圍繞小分子探針主線，進行增補和調整。

資料顯示，在2011年國家自然科學基金委組織的重大研究計劃中期評估中，該重大研究計劃被評為優秀，並在所有參評同期項目中排名第一。無論是項目組織實施，還是項目過程管理及多學科的參與為其他重大研究計劃提供了經驗。

陳擁軍介紹，「項目管理及專家委員會決定，後一階段從前期資助項目中遴選32個完成情況較好，並有望有所突破的項目，根據重大計劃2007年指南建議的重點支持方向，對這些項目進行歸納形成『基於小分子探針的糖脂代謝調控機理研究』等四個集成方向。」

而專家組對於項目培育過程中，自然形成的「基於配體調控的核酸相關信號通路研究」這一方向也進行了總結集成。此外，結合基於小分子探針信號轉導過程研究領域的國際發展趨勢，決定對培育階段出現的「細胞中若干糖鏈介導的識別過程的調控」這一具有發展潛力的研究方向進行集成。

「2012年對該6個集成方向發布指南，經過申請、函評與會評，從10份申請中遴選了6個項目團隊進行資助。」陳擁軍說。

小工具引出大研究

「通過8年多的努力，我們最終圓滿地完成了既定任務，實現了總體科學目標。基於指導專家組對項目執行情況的評估，該計劃在擬解決的4個核心科學問題方面取得了重大進展。」張禮和表示。

「首先系統性地獲取了一批針對細胞信號轉導過程的新型分子探針，而且是一批具有自主知識產權的新型分子探針。」中科院院士林國強告訴記者，發展了生物合成方法，用於高效製備生物活性小分子，並使其成為獲取蛋白質、核酸等生物大分子探針的有效手段等。

林國強介紹，計劃還創新性地發展了一系列探測細胞信號轉導過程的化學方法；創新性地開發了一系列特色鮮明的生物大分子標記、激活和操控的化學新方法，實現了活細胞和活體動物中蛋白質、聚糖、核酸等的精準標記、高靈敏度成像及高時空解析度的活性操控；創立了一系列靈敏實用的分析新技術和新方法，尤其是發展了單分子和單細胞解析度的全尺度、貫通性生物體分析新方法和新技術等。

該計劃還深入開展了基於化學小分子探針的細胞信號轉導機制研究和針對性地實現了基於信號轉導途徑的藥物靶標與先導化合物發掘。據悉，目前科研人員已在國際專業學術期刊上發表研究論文2400餘篇，其中SCI論文2300餘篇，包括Nature 3篇，Cell 2篇等。申請國內專利298項，獲批149項；申請國際專利13項，獲批9項；培養博士研究生643名，碩士研究生381名，博士後出站76名。

多項跨越式發展

「自研究計劃正式啟動以來，我們始終遵循『有限目標、穩定支持、集成升華、跨越發展』的總體思路，圍繞化學與生命科學交叉領域的科學前沿開展創新性研究，在多個領域的科學研究、人才隊伍培養等方面有了長足發展。」陳擁軍表示。

據了解，我國的化學生物學學科在該研究計劃的啟動及執行過程中實現了從小到大、從散到整、由淺入深，目前已經形成了相對完整的化學生物學學科體系。科研人員還編寫了《中國化學科學叢書——化學生物學學科前沿與展望》等。

2016年6月發布的《國家自然科學基金「十三五」發展規劃》已明確將「生命體系功能的分子調控」列為化學部的優先發展領域，其核心就是化學生物學學科的主要研究內容。2016年9月經委領導批准，化學生物學學科正式在化學科學部設置獨立申請代碼，這必將進一步促進化學生物學學科發展。

該研究計劃自啟動以來，科研人員充分發揮化學與生命科學等多學科交叉的優勢，開發了一系列關鍵的化學生物學新技術，對生命體系內的重要分子事件和機理進行了深入探索，揭示了多個關鍵細胞信號轉導過程的調控規律，獲得了一批重大疾病的診斷和防治的標記物、新的藥物作用靶點和新的先導結構。張禮和介紹，「這些跨越式的發展受到了國內外同行的廣泛關注與認可，我國的化學生物學正開始在世界範圍內發揮影響力，並逐漸在一些領域躋身國際前列。」

奠基性科研平台

在「重大計劃」長達八年的執行過程中，中科院廣州生物醫藥與健康研究院研究員裴端卿一直是一名參與者。「這一項目促使了一系列豐富的科研成果產生，是我國在化學生物學領域奠基性的科研平台。」他告訴《中國科學報》記者。

2008年，項目啟動之初，裴端卿帶領的研究小組以「胚胎幹細胞多能性維持與分化的化學生物學研究」方向獲得了資助。彼時，我國胚胎幹細胞研究剛剛開始，具有相當的前瞻性。「基金委這一項目對我們的工作支持很大。」裴端卿回憶。

3年後，2011年，在早期研究成績的基礎上，裴端卿研究小組又獲得了該重大計劃的集成階段支持，並很好地推動了該項目的一些探索性工作。

作為一名細胞生物學家，在重大項目中參與跨學科的交叉研究的經歷，也讓裴端卿收穫豐厚。他表示，從前，傳統細胞生物學家較少從化學家角度來研究細胞調控問題。「在和化學家們的交流中，我們能發現和設計很多小分子作為重要的調控工具。」他表示，「隨後，我們據此在研究方法上進行了調整，為我們的研究打開了新的視角。」

在裴端卿看來，取得好的試驗結果的同時，一批青年學者在重大項目的執行過程中成長起來。「當年多名參與項目的學生已經成長為『優青』『首席科學家』等，成為我國幹細胞研究領域的『頂樑柱』。」對此，裴端卿頗為欣慰。

而在這支擁有一批具有較高水平的學術帶頭人和一批富有朝氣的化學生物學研究青年人才的隊伍中，已有國家傑出青年基金獲得者13人，創新研究群體2個，優秀青年基金獲得者7人，「千人計劃」學者2人，「青年千人計劃」學者9人等。這是我國化學生物學研究隊伍中最富創造力的一個年輕學術群體。隨著越來越多受到化學生物學專門訓練的研究人員的加入，我國的化學生物學整體研究水平正在以前所未有的速度提升。

「2015年，該研究計劃六位（全國包括香港在內共八位）課題承擔專家參與了Nature Chemical Biology創刊十周年的學術活動「Voice of Chemical Biology」。並從化學生物學的研究意義、歷史成就、學科建設、未來挑戰等多個角度談了個人對化學生物學這一新興交叉領域的看法，使國際上越來越多地出現了來自中國化學生物學家的聲音。」張禮和說。

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