1篇Nature、1篇Nature綜述！中國科學家提出新型免疫療法

生物探索

編者按

2016年，小編與大家分享了發表於Nature、Cell等雜誌上的多篇免疫療法綜述。這些綜述的「主角」幾乎全部是免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法等。今天的這篇文章中，小編要為大家介紹發表於Nature Reviews Immunology（影響因子：39.416）上的一篇新免疫療法綜述。這一次，文章的「主角」是由中科院科學家提出的新型免疫療法——調節膜脂質。

許琛琦研究員（圖片來源：國家蛋白質科學中心?上海）

中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室/國家蛋白質科學中心?上海許琛琦研究員是這篇題為「Regulation of T cell signalling by membrane lipids」的綜述的通訊作者。

一篇提出新型免疫療法的Nature

小編初識這位「大神」要從今年3月發表在Nature上的一項成果說起。在題為「Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism」的這一研究中，許琛琦研究組和分子生物學國家重點實驗室李伯良研究組發現，「代謝檢查點」可以調控T細胞的抗腫瘤活性，並鑒定出了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體。研究證明了細胞代謝對腫瘤免疫應答起到了關鍵作用，開闢了腫瘤免疫治療研究的一個全新領域。

儘管基於T細胞的腫瘤免疫治療（如PD-1/PD-L1抗體等）已經取得巨大的成功，但是現有的治療方法只對部分病人有效。除了想方設法改善現有療法，一些科學家也在尋找新的突破口。許琛琦與李伯良研究組證實，通過調控T細胞的「代謝檢查點」可改變其代謝狀態，使其獲得更強的抗腫瘤效應功能。

抑制ACAT1增強CD8+ T細胞的腫瘤殺傷功能

膽固醇酯化酶ACAT1可以將細胞內的游離膽固醇轉化為膽固醇酯。抑制CD8+ T細胞的ACAT1活性可以使細胞質膜的游離膽固醇水平上升，從而使得TCR信號增強並讓殺傷性免疫突觸更成熟。T細胞腫瘤抗原免疫應答由此變得更加高效。

具體來說，研究小組發現T細胞代謝通路中的膽固醇酯化酶ACAT1是一個很好的調控靶點，抑制ACAT1的活性可以大大提高殺傷性T細胞的抗腫瘤功能。因為ACAT1被抑制後，殺傷性T細胞膜上的游離膽固醇水平提高，從而讓T細胞腫瘤抗原免疫應答變得更加高效。同時，科研人員還利用ACAT1的小分子抑制劑avasimibe在小鼠模型中治療腫瘤，發現該抑制劑具有很好的抗腫瘤效應；並且avasimibe與現有的腫瘤免疫治療臨床藥物anti-PD-1聯用後效果更佳。

最新綜述：全面聚焦調節膜脂質免疫療法

膽固醇是細胞膜脂質的重要組成成分，也是T細胞能夠迅速增殖的物質基礎之一。這篇最新的綜述強調，基於脂質的免疫療法有望成為一種新的臨床策略。

引言

過去的幾十年來，科學家們對T細胞信號進行了廣泛的研究。這些努力為開發癌症和自身免疫疾病的新療法鋪平了道路。其中，免疫檢查點抑制劑療法取得了巨大的成功。過去關於T細胞信號的研究主要集中在蛋白質、DNA或RNA上。調查脂質作用的研究非常有限。然而，一些新興的數據表明，膜脂質在T細胞信號中有著非常複雜的作用；此外，在臨床前模型中，調節T細胞中的膜脂質能夠治療多種疾病。這一綜述中，作者們討論了質膜（plasma membrane）脂質在T細胞信號中的功能，以及基於脂質的免疫療法。

模塊一：膜脂質動力學

脂質分子是細胞的關鍵組成模塊，且極其多樣。理論上說，共有約180,000種不同的脂質存在，分別屬於八個不同的類別：glycerophospholipids, sterol lipids, sphingolipids, fatty acyls, glycerolipids, prenol lipids, saccharolipids和polyketides 。哺乳動物含有的主要脂質類別是glycerophospholipids, sphingolipids 和 sterol lipids（圖1a）。不同的脂質在細胞中表現出了共調節（co-regulation）作用，且在相似代謝途徑和細胞位置發現的脂質這種作用更強。（圖1b）。

這一模塊主要介紹了脂質的分布（圖1c）、擴散、組成動力學以及脂質-蛋白交互作用（表1）等內容。

Figure 1 | The nature of plasma membrane lipids.

圖片來源：Nature Reviews Immunology

模塊二：膜脂質介導的T細胞信號調控

膜脂質環境的複雜性參與了T細胞信號複雜的時刻調控。在這一部分內容中，作者們總結了T細胞中不同脂質類型的幾個關鍵調控模式。很明顯的一點是，一種脂質類型對調控T細胞信號具有多重效應。該板塊包括了免疫突觸的形成、脂質與免疫受體的安全調控、脂質調節膜蛋白構象（圖2）、分區和流動性等6部分內容。

Figure 2 | Regulation of membrane protein clustering and conformation by cholesterol.

圖片來源：Nature Reviews Immunology

模塊三：調節T細胞膜脂質治療疾病

調節T細胞信號治療人類疾病的概念在臨床上得到了很好的驗證。免疫檢查點療法取得了前所未有的成功，也觸發了T細胞信號研究的新熱潮。在這一部分內容中，作者們強調，調節T細胞膜脂質這一新興理念也能夠被用於治療人類疾病，如癌症和自身免疫疾病（表2）。這些進展可能會推動新一代免疫療法的發展。

總結與展望：3個關鍵問題需要進一步解決

過去幾年的研究揭示出了膜脂質在T細胞信號中的顯著作用。癌症和自身免疫疾病臨床前模型研究也證明了調節T細胞膜脂質能夠帶來令人鼓舞的效果。然而，我們依然處在完全理解膜脂質生理和病理功能的早期階段。這顯著影響了新一代藥物的開發。作者們指出，未來有3個關鍵問題需要進一步解決：

1）活T細胞中膜脂質動力學：相比已經達到單細胞水平的基因組學和蛋白質組學技術，脂質組學技術仍在發展中，且僅有有限數量的中心和公司提供這類服務。T細胞脂質組學的研究更為罕見。研究者們急需新的脂質組學技術來研究活體T細胞中的脂質組成動力學。結合脂質組學和功能分析揭示了各種脂質在先天免疫反應中的不同作用。此外，研究T細胞中的脂質分布動力學還需要高速超解析度成像技術。

2）T細胞亞群中的不同膜脂質環境：很明顯，不同的T細胞亞群有著不同的膜脂質環境。未來的研究需要聚焦這些亞群（如CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、調節性T細胞）之間的區別。更重要的是，研究者們需要研究不同的膜脂質環境如何調控T細胞信號，從而決定這些T細胞亞群特定的功能。

3）開發新型膜調節藥物：過去的臨床前模型研究已經證明了膜調節藥物在調節T細胞功能方面的應用前景。未來需要更多基於人類T細胞的研究。脂質代謝途徑中的蛋白質已經成為了科學家們積極研究的對象，用作代謝疾病的藥物靶點。許多藥物已經在臨床上進行測試。未來，研究者們還可以探索它們的新應用——在癌症、自身免疫疾病以及感染性疾病中調節T細胞的功能。

關於許琛琦研究員（資料參考自上海生命科學研究院官網）

研究員，研究組長，博士生導師，所長助理

個人簡介：1998年，華東師範大學生物化學專業，理學學士；1998-2001，華東師範大學與中科院生化所聯合培養理學碩士；2001-2004年，中科院生物化學與細胞生物學研究所，理學博士。2004年赴美國哈佛大學醫學院Dana-Farber腫瘤研究所從事免疫學研究，先後為博士後，instructor。2009年11月回生化與細胞所工作，擔任研究員，研究組長，現任所長助理。2005年獲上海市科技進步一等獎，2010年入選中科院「百人計劃」，2014年獲得國家傑出青年基金資助，2015年入國家「萬人計劃」青年拔尖人才及上海市科委優秀學術帶頭人計劃。

研究方向：淋巴細胞與疾病（1. T淋巴細胞活化機制；2. T淋巴細胞在疾病中的作用）

代表性論文：據官網介紹，許琛琦研究員已累計在Nature、Cell、 Nature Communications、 Cell Research等雜誌上發表論文近30篇。

參考資料：

上海生命科學研究院：上海生科院發現提高T細胞抗腫瘤免疫功能的新方法

Nature：Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism