為了阻止「後抗生素時代」的到來，他們提出了5種新策略

當微生物對多數抗菌素產生耐藥性時，它們常常被稱為「超級細菌」。 據統計，全球每年至少有70萬細菌感染、瘧疾、艾滋病、結核病等多種傳染性疾病患者因為耐藥性問題而去世。當這些保護我們免受致病性細菌感染的藥物正在逐漸失去優勢時，我們開始意識到抗生素耐藥性問題的嚴重性。2016年發布的《全球抗菌素耐葯回顧》報告指明：「如果不採取任何措施，發展至2050年，每年預計將有1000萬人因為抗菌素耐藥性（AMR）問題死亡，這意味著每隔3秒，AMR將殺死1個人。」

中國也是抗生素使用大國，使用量約佔世界的一半。數據預測到2050年，AMR每年會導致我國100萬人死亡，造成20萬億美元的經濟損失。

某種程度上講，抗菌素耐葯是一種不可避免的自然過程。但是長期過度使用抗生素、缺乏高質量藥物等因素大大加快了這一進程。隨著耐藥性的發展，包括一些曾被成為「殺手鐧」在內的抗生素對細菌的殺傷力會越來越弱。如果任其發展，終有一天，細菌將無所克制，屆時必將會引發毀滅性災難。

所以，我們需要尋求新的「武器」，用於替代甚至於取代抗生素對細菌的打擊。科學家們已經找到了不少「盟友」，例如只攻擊細菌的病毒、包裹有抗生素的納米粒子、微小蛋白質。當然，每一種新方法都有優點和缺點。MIT教授Timothy Lu表示：「很多致力於該領域的研究人員正在試圖尋找代替策略，以便增加我們對抗病原菌入侵的能力。」

策略一：解除細菌的「武裝」

美國國立衛生研究院過敏及傳染病研究所的細菌、真菌學治療項目負責人Fran?ois Franceschi表示：「很多我們現在認為理所當然的事，例如剖腹產、髖關節置換或器官移植，一旦沒有抗生素，將會變得很危險。」

Franceschi認為，我們不一定要對細菌「趕盡殺絕」。如果藥物不直接攻擊細菌，那麼它們會鬆懈，從而不會進化出耐藥性，或者說形成耐藥性的時間會延長。

我們知道，很多細菌會分泌毒素損壞宿主細胞，例如成孔毒素（入侵細胞並在細胞膜上形成孔結構，又稱「溶細胞毒素」，是金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、李斯特菌等細菌分泌的重要致病因子）。

如果我們能夠清除毒素，那麼將會大大削弱細菌的傷害力。2016年度美國十大傑出青年科學家獲得者之一、加州大學聖地亞哥分校納米工程系張良方教授表示：「當細菌的『武器』被卸下，它們也就不那麼厲害了。」

張良方團隊利用仿生納米醫學的理念，在納米粒子上包裹著上細胞膜，可以充當納米海綿用於吸收病菌分泌的毒素。這些細胞膜來源於紅細胞，可以作為吸引細菌上鉤的「誘餌」。團隊以小鼠為模型，發現納米海綿確實能夠吸收細菌分泌的毒素。他們希望明年能夠對該研究技術開展臨床試驗。

可以吸收細菌毒素的納米海綿

同樣，納米顆粒還可以通過破壞細菌的細胞膜或者DNA削弱細菌的生命力。張良方教授表示：「納米顆粒的組裝很簡易，只要控制好溫度、溶劑等等因素，高分子材料會自行組裝。」

但是，相比於傳統的抗生素，納米粒子相對較為昂貴，而且如何將它們精準靶向需要作用的位點依然是個挑戰。此外，我們需要保證納米粒子不會引發免疫系統攻擊，而且會隨著時間降解掉。

策略二：靶向傳遞抗生素

增強現有抗生素的殺菌效率也是一種解決耐藥性問題的方法。

科學家試圖以納米粒子為載體，高效而精準地遞送抗癌藥物和抗生素。這種做法大大集中了抗生素的「火力」，能夠高濃度攻擊入侵者。而且，一個獨立的納米顆粒可以裝裹成千上萬個藥物分子。

張良方教授解釋說：「納米顆粒很容易附著在細菌表面，並持續釋放出藥物消滅細菌。」這意味著，在不增加藥物劑量的前提下，納米粒子能夠靶向更多的抗生素。他強調，這一機制可以抑制細菌的耐藥性，因為它們面對藥物風暴時無法形成耐藥性。

但是，免疫系統會將納米粒子看作外源物。張良方教授在接受《環球科學》的專訪中表示：「納米粒子進入體內後，免疫細胞會把它們當成危險的東西，並非常努力地把它們全部清除掉。但一旦被清除掉，藥物就完全達不到效果了。」

為了克服這一問題，他帶領團隊開創性地利用細胞膜「偽裝」納米粒子，從而騙過免疫系統。他們從人體紅細胞中分離出細胞膜，用於包裹納米粒子，使其看上去像一個迷你細胞。所有的納米粒子會專門靶向細菌，並釋放出藥物。這一試驗已經在感染了耐藥性金黃色葡萄球菌的小鼠體內得到驗證，且取得了遠勝於常規抗生素治療的效果。

策略三：改造抗菌肽，直接消滅細菌

當然，有時候可以不用「曲線救國」，很多替代傳統抗生素的療法可以直接殺死細菌，例如「人造版抗菌肽（AMPs）」。

抗菌肽原本是微生物、植物和動物天然產生的一類具有抗菌活性的多肽物質，具有選擇性免疫激活和調節功能。這類化合物會攻擊病原體的細胞膜，並對其內部結構造成嚴重損壞。

麻省理工學院（MIT）的生物工程師César de la Fuente與Lu教授合作，在一種簡單的海洋生物被囊類（tunicates）體內篩選出一種無毒性的AMP。他們通過添加一些氨基酸對其進行改造，發現人造版抗菌肽能夠有效治療感染了耐藥性大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的小鼠。

而且，改裝後的抗菌肽能夠通過增加炎症反應和號召白細胞響應，增強免疫系統對細菌的打擊。

抗菌肽能夠廣泛對抗多種病原物，而且細菌很難形成抗性。所以，de la Fuente教授表示：「相比於傳統抗生素，抗菌肽更有效。」研究團隊正在探索如何通過基因工程改造過的微生物更廉價地合成抗菌肽。

策略四：重塑細菌的敏感性

削弱細菌的另一種方法是消除它們已經形成的耐藥性。鑒於噬菌體可以感染細菌瓦解掉宿主菌，所以科學家們將目標鎖定在它們身上。

研究人員利用基因工程技術讓它們擁有新的技能，從而藉助它們恢復細菌對傳統抗生素的敏感性。重組噬菌體能夠鎖定攜帶抗性基因的細菌，解除掉該類細菌的耐葯能力或者直接消滅掉它們。伴隨著耐藥性的解除或者耐葯菌的死亡，剩下的都是敏感性的細菌。

值得注意的是，除了抗性基因，細菌抵抗抗生素的另一種方式是分泌一種生物膜保護自身，藥物無法穿透這一新合成的屏障。科學家們為了突破屏障，設計出能夠降解生物膜的噬菌體。

目前，FDA並沒有批准噬菌體上市，但是相關臨床試驗正在進行中。噬菌體的優勢在於它們可以複製，以小劑量消滅大量細菌。而且，因為它們需要依賴於細菌細胞才能得以生存和繁殖，所以理論上它們不會殘留在人體內。

但是，它同樣面臨著會觸發免疫系統攻擊的問題。同時，一些噬菌體會在複製過程中攜帶一些耐葯基因，並將它們置換到其他細菌體內。

策略五：噬菌體雞尾酒

通常，抗生素對細菌的打擊並不分「敵我」，它們會同時攻擊有益於健康而存在的微生物。為了解決這種問題，科學家們自然而然想到了噬菌體，它們可以提供更個性化的服務。噬菌體幾乎是細菌的天地。一般來說，我們都可以找到對抗任何細菌的特定噬菌體。

但是這種特異性是一把雙刃劍。為了靶向足夠多的不同細菌，你需要注射多種病毒，這無疑增加了治療的複雜性。Lu教授團隊正試圖研發出安全的噬菌體雞尾酒。

但是，這必須提前知道感染你的細菌種類。Lu教授團隊已經設計出一類噬菌體能夠用於快速、廉價地診斷細菌感染。當它們感染了了目標細菌，他們會表達熒光蛋白。對組織樣本使用噬菌體，可以通過是否發光而簡單判斷感染細菌的種類。

或許，我們需要多樣化的「軍火庫」

科學家們還在研發其他武器，例如新型抗生素、抗體等等。

張良方教授強調：「我們可能需要多種方式或者技術解決整個問題。」以多種方式消滅超級細菌，包括將新策略與傳統療法結合，將會給臨床醫生提供更多的選擇。

當然，新方法的研發、上市需要時間。科學家們希望，能夠找到取代大量廣譜抗菌素的新策略。因為抗生素會擾亂體內的微生物，某種程度上對健康並不利。Lu教授認為：「靶向治療是未來唯一的解決方法。」靶向傳遞了一個多樣化武器，對抗細菌的同時能夠減緩其耐藥性的發展。

備註：文章參考自「HOW SCIENTISTS ARE PREPARING FOR A WORLD WITHOUT ANTIBIOTICS」。