清華學者獲哺乳動物線粒體研究重大突破

這是楊茂君研究組繼今年9月21日在國際學術期刊《自然》（Nature）上發表題為《哺乳動物呼吸體結構》的研究論文揭示呼吸體中等解析度（5.4 ?）結構之後，在這一領域內快速取得的又一項高水平研究成果。

據了解，哺乳動物呼吸體是由44個膜蛋白在內的81個蛋白亞基（69種不同蛋白分子）構成的超大分子機器。楊茂君研究組通過不斷優化呼吸體蛋白純化與制樣技術，創新電鏡數據處理方法，篩選出能夠促進呼吸體穩定的特異性小分子化合物，成功將呼吸體結構的解析度提升至原子解析度（3.3-4.0?）級別，搭建了結構模型，並解析了目前為止解析度最高的哺乳動物呼吸鏈複合物I的精細結構（3.3-3.6?）。

在此基礎上，楊茂君研究組提出了全新的電子傳遞機理，揭示了複合物I各亞基之間細緻的相互作用，鑒定出了新的連接各單獨複合物的蛋白亞基，發現了磷脂分子在呼吸體結構中發揮的重要作用。

據介紹，呼吸體是哺乳動物體內結構和功能最為複雜的超大膜蛋白分子機器之一，解析呼吸體高解析度結構為人類深刻理解哺乳動物線粒體呼吸鏈的組成形式和工作機理提供了關鍵信息。人類線粒體呼吸鏈系統如果出現異常，則會導致如阿爾茲海默綜合症、帕金森綜合症、肌萎縮性脊髓側索硬化症等多種疾病。楊茂君研究組篩選出的特異性小分子化合物，有助於促進超級複合物的形成，進而促進呼吸體穩定，這就為設計和改造以線粒體呼吸鏈為靶標的藥物打下了堅實的基礎，為攻克上述疾病提供了良好開端。

對線粒體呼吸鏈的結構生物學研究一直都是國際生命科學領域的熱點之一。據了解，從1994年至今，呼吸鏈複合物IV、III、II和V各自的高解析度結構依次獲得解析。2005年，我國著名結構生物學家饒子和研究組解析了首個哺乳動物線粒體中複合物II的高解析度晶體結構，闡明了複合物II中電子傳遞的機制、工作機理以及與疾病的關係。2012年，楊茂君研究組在《自然》（Nature）上發表研究論文，解析了II型NADH-泛醌氧化還原酶的高解析度晶體結構。

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