差一點放棄科研的他，發現了抑癌基因的關鍵

▎葯明康德/報道

今年，拉斯克基金會將基礎醫學研究獎授予了丹娜·法伯癌症研究所的威廉·凱林（William Kaelin）教授、牛津大學的彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）教授以及約翰霍普金斯大學的格雷格·塞門扎（Gregg Semenza）教授，以表彰他們在揭曉氧氣相關信號通路上的貢獻。

不知威廉在聽說獲獎消息時，心中是怎樣的感受。要知道，幾十年前，他曾一度走在放棄科研的邊緣。

這個故事還要從他的大學生涯說起。儘管以學霸級的表現在杜克大學獲得數學與化學的學位，威廉對實驗室的工作卻沒有太多好感。「實驗室給我的感覺很糟糕，」威廉說：「所以當時我認為做醫生才是正確的選擇。」

在約翰霍普金斯醫院經歷了短暫的實習後，威廉來到了丹娜·法伯癌症研究所，開始接受臨床腫瘤學的訓練。然而為了達到畢業要求，威廉不得不進行兩年的基礎研究。就這樣，他陰差陽錯地回到了實驗室。

如果你以為威廉就此愛上了科研工作，那可就大錯特錯了。事實上，這次實驗室之旅堪稱「災難」。在威廉開始工作後不到4個月，實驗室就關門大吉。「我的人生中充滿了這樣那樣的跡象，告訴我實驗室的科研生活不適合我」，威廉在事後回憶說。

大衛·利文斯頓教授在威廉的科研道路上起到了決定性的作用（圖片來源：丹娜·法伯癌症研究所）

在迷惘與困境中，大衛·利文斯頓（David Livingston）教授向威廉伸出了援手，將他納入實驗室。利文斯頓教授是視網膜母細胞瘤研究的先驅之一，在闡明這種癌症的機理上極有造詣。在利文斯頓教授的實驗室中，威廉分離出了E2F蛋白，並發現它能夠結合DNA，促進細胞增殖。在通常的情況下，E2F會被抑癌蛋白RB抑制，從而防止細胞過度分裂。然而當RB蛋白出現突變時，細胞就會不受控制地分裂，導致視網膜母細胞瘤的誕生。

這段意外的經歷徹底改變了威廉的職業規劃。在能同時接觸癌症患者和一線癌症研究的情況下，威廉認識到「對這些患者來說，最終的希望還是來自對癌症分子機制的精準理解，以及由這些知識轉化成的有效療法。」

在1992年，威廉開設了屬於自己的實驗室。在尋找潛在的科研項目中，他了解到了一種叫做希佩爾-林道綜合征（von Hippel-Lindau disease）的遺傳疾病。這種疾病的患者會在腎臟，腎上腺、胰腺以及中樞神經系統等位置生出腫瘤。威廉注意到，這些腫瘤都生長在血管豐富的部位，而且它們會分泌促紅細胞生成素，刺激紅細胞的產生。這些特點都表明，氧氣可能在它們的生長中起到了關鍵作用。

威廉發現了關鍵蛋白VHL的作用機理（圖片來源：維基百科）

後續的研究結果也證明了這一點。當時，人們已經找到了和希佩爾-林道綜合征相關的基因VHL。威廉的研究團隊則發現在氧氣充足時，VHL蛋白會標記一種叫做HIF的缺氧誘導因子，讓它降解；而在氧氣不足的情況下，VHL就失去了標記HIF的能力，因此HIF能繼續留在細胞內起作用，並促進血管和紅細胞的生成。

可是，這些細胞是怎麼知道周圍氧氣是否豐富呢？

經過多年的探索，威廉與團隊給出了答案：原來在氧氣充足的情況下，細胞內羥化酶的效率會有所增加，使HIF蛋白獲得一個羥基。而VHL能夠識別這個羥基，並啟動後續的調節功能。這項突破性的發現是人類首次意識到羥基化對於細胞信號通路有著至關重要的作用，它也因此刊登在了2001年的《科學》雜誌上。

威廉團隊在《科學》雜誌上的論文，至今已被引用了3677次（圖片來源：谷歌）

更重要的是，威廉的這個發現具有普適性。在多種疾病中，他的團隊都發現了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。譬如腎癌患者的VHL基因往往會出現突變，導致人體內產生過量的VEGF（血管內皮生長因子），而這又會促進血管和紅細胞的生成。基於這一原理，新葯研發人員針對VEGF這一靶點開始研發新葯。目前，FDA已經批准了多種用於治療腎癌的VEGF抑制劑。

基於這項成就，威廉與另外兩名獨立發現同一信號通路機理的科學家一道分享了今年的拉斯克基礎醫學研究獎。然而對於威廉來說，這個獎項來得有些孤獨——在以往，每當威廉收穫榮譽，他的夫人卡羅琳都會陪伴在旁，和他一起分享喜悅。然而去年，身為乳腺癌醫生的卡羅琳，卻由於乳腺癌離開了這個世界。研究了一輩子癌症的威廉對此無能為力。

夫人的去世，是威廉心中永遠的痛（圖片來源：Boston Globe）

「她看到了自己的女兒從耶魯大學畢業，見證了自己的兒子被耶魯大學錄取，也一同慶祝了我們的25周年結婚紀念日，」威廉說道：「當意識到生命的珍貴，它就變得豐富起來。」

愛妻的離去讓威廉切身體會到癌症患者家屬的痛苦，也讓他越發明白基礎研究的重要性。在工作之餘，威廉也積极參与著促進癌症研究的工作——卡羅琳生前曾多次參加泛麻省公益自行車賽（Pan-Mass Challenge），以幫助丹娜·法伯癌症研究所募集經費。今年，威廉帶著他妻子的遺願，完成了這一挑戰。

如今，只要能做出造福他人的新發現，威廉就會感受到幸福。至於榮譽，反倒成了身外之物。「只要你認真做科研，並一直問出好的問題，就不用太擔心獲獎的事情」，威廉說道。

參考資料：

[1] William G. Kaelin – HHMI

[2] Oxygen sensing – an essential process for survival

[3] Breast cancer surgeon turned patient, Carolyn Kaelin, dies at 54