非天然氨基酸合成：Co催化烯烴分子間碳胺化反應

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近年來，過渡金屬催化的C-H活化得到了普遍的應用，尤其是在天然產物和藥物分子的核心骨架合成中。文獻中報道的這類反應大多數使用的是Pd、Rh、Ir、Ru等地殼中含量稀少的金屬，對於含量豐富的廉價金屬（比如Co），報道的反應相對較少。Kanai和Matsunaga等課題組曾經研究過Cp*CoIII催化劑，發現其與Cp*RhIII具有相類似的反應活性，但是關於複合物催化的反應，至今還少有文獻報道。近期，德國明斯特大學Frank Glorius課題組在Angew. Chem. Int. Ed.報道了Co催化烯烴分子間碳胺化反應，得到特定區域選擇性的非天然氨基酸。

烯烴是一類易得並且廉價的合成砌塊，但是過渡金屬催化烯烴官能團化依舊是一個難題，這主要是因為：1) C(sp3)–金屬中間體非常容易發生β-H消除反應；2) 對雙鍵加成的選擇性也不容易控制。因此，烯烴的碳胺化反應可能是一個較好的選擇。作者課題組也關注具有選擇性、非環化的烯烴碳胺化反應，從而得到非天然氨基酸。目前為止，並沒有文獻報道Cp*CoIII催化該類型反應，並且，相較於容易發生β-H消除的Cp*RhIII催化劑，Cp*CoIII可能具有更好的反應活性。之前，Rovis課題組報道了Cp*RhIII催化分子間烯烴碳胺化反應，通過雙齒導向基形成五配位的Rh中間體抑制β-H消除反應（Scheme 1a）；該反應由於金屬中心配位飽和，底物具有一定的局限性（點擊閱讀詳細）。受此啟發，Glorius課題組使用Cp*CoIII催化完成了烯烴的碳胺化反應，反應中並未使用雙齒導向基（Scheme 1b）。使用Cp*RhIII催化劑，由於無法形成飽和配位的C(sp3)–金屬中間體，β-H消除是該反應的主要途徑，進而得到氧化的Heck產物。

Scheme 1. Cp*CoIII與Cp*RhIII催化的胺化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者使用苯氧乙醯胺（1）和丙烯酸正丁酯苄醇（2）作為底物對反應條件進行篩選，[Cp*Co(CO)I2]催化，AgSbF6、CsOAc,、K3PO4為添加劑，可以以82%收率得到目標產物3a。如果使用[(Cp*RhCl2)2]為催化劑，在相同條件下，53%的收率得到氧化Heck反應產物。在最優條件下，作者對底物普適性進行了研究（Scheme 2）。芳環對位有鹵素、酯基、CF3等吸電子基時，可以得到很好的收率；給電子基也有理想的收率和很好的選擇性（3b-3h）。3j與3c通過X-Ray得到了產物的絕對構型。間位和鄰位取代的芳環，可以得到優秀的收率，但是區域選擇性不是很高（3o、3n）。當嘗試不同的N保護基，如Cbz、Bz、Ts、Piv等基團，在標準條件下都沒有得到目標產物。不同的丙烯酸酯也可以得到類似產物，叔丁酯、乙酯、苄酯等能夠反應。

Scheme 2. 底物普適性研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者也對反應的機理進行了研究（Scheme 3）。首先進行了動力學同位素效應的研究，在競爭性實驗研究中，KIE值為2.1；平行實驗中的kH/kD= 1.5，這表明C-H活化並非是唯一的決速步。接下來，對於C-N鍵的構造是通過分子間反應還是分子內反應也做了對比實驗，使用1d和1a-D3作為底物一起反應，在ESI-MS中並未檢測到交叉反應的產物3a-D3和3d，這說明C-N鍵形成是一個分子內的反應。最後，作者也研究了該反應是否是分步進行的，4和5在標準條件下只能得到微量產物，說明在分子間C-C鍵形成之後，發生了分子內的C-N鍵構造反應。最終催化循環為：原位生成的催化劑A與底物發生C-H金屬化得到環金屬中間體B，烯烴對B進行插入反應得到七元環中間體C，然後發生C-N鍵的還原消除得到含有CoI的中間體D，其中CoI再對O-N鍵進行氧化加成得到中間體E，最終還原消除得到目標產物，同時催化劑完成循環。

Scheme 3. 反應機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小結——

Glorius課題組首次報道了Cp*CoIII催化非環化烯烴的碳胺化反應，該反應經歷了分子間選擇性構建的C-C鍵以及後續的分子內C-N鍵合成。並且也是首次發現在沒有二齒配體（導向基）存在下，僅僅由Cp*CoIII催化的C-H活化，與Cp*RhIII所催化的產物完全不同。同時，該方法也為非天然氨基酸的合成提供了新的路徑。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608729/abstract

Unnatural Amino Acid Synthesis Enabled by the Regioselective Cobalt(III)-Catalyzed Intermolecular Carboamination of Alkenes

Angew. Chem. Int. Ed.,2016,55, 15166-15170, DOI: 10.1002/anie.201608729