腦起搏器：從科幻到現實？

在2014年熱播的美劇《超腦特工》（Intellegence）中，主人公Gabriel是一名有特殊天賦的探員，他的大腦中植入了一枚堪比超級計算機的微晶元，能在有效距離之內接收或控制所有電磁頻譜。他成為世界上第一個能夠用大腦直連接入互聯網、Wifi信號、電話通訊和衛星數據的人類，可以在最短的時間內從遍及世界的「電子網格」中獲取所需的信息。他僅憑大腦就能入侵世界上任何數據中心或者獲取關鍵情報，保護美國的利益不受到「敵人」的威脅。

在許多其它科幻電影中，也經常會有類似的橋段：通過植入大腦的一些微小的人工系統，可以改變、植入記憶，或者讓人變得無所不能。這些看上去似乎很遙遠的技術，已經在臨床上應用於治療帕金森病等諸多神經系統疾病。

2014年9月8日，有諾貝爾生理或醫學獎風向標之稱的拉斯克臨床醫學獎，授予了第一個採用腦深部電刺激療法（俗稱腦起搏器）治療帕金森病的法國外科醫生Alim Louis Benabid和研究基底節環路、為腦深部電刺激提供理論指導的美國神經內科醫生Mahlon Delong。

腦深部電刺激示意圖

腦起搏器的組成以及臨床植入方式如圖所示：腦起搏器包括脈衝發生器、延長導線和電極三個部件，電極植入腦內，對於帕金森病來說，通常是丘腦底核，脈衝發生器植於胸前皮下，延長導線在皮下連接脈衝發生器和電極。腦起搏器產生的高頻電刺激脈衝，通過電極觸點作用於腦內靶點核團，抑制因多巴胺能神經元減少而過度興奮的神經元的電衝動，減低其過度興奮的狀態，從而減輕帕金森病的震顫、僵直和運動遲緩等癥狀。

國內的同行對他們的工作非常熟悉，Benabid多次到國內訪問，Delong則是在今年的9月1-3日在北京參加國際會議，並做了大會報告。並做了題為「Evolving concepts of the basal ganglia in motor control and movement disorders」的大會報告，從基底節出發，對運動控制和運動障礙疾病的治療提出了一些新理念。

Delong和作者在北京會議中心合影，右一為Delong，左二為作者

Delong的貢獻主要是建立了基底節和大腦運動皮層神經通路的新模型，這為選擇腦深部刺激的靶點選擇建立了理論基礎。頒獎委員會的頒獎詞中，回顧了他這些激動人心的發現過程，特別是針對帕金森病模型猴的研究工作：他採用MPTP方法造了兩個帕金森病模型猴，像通常一樣，兩隻猴子的運動逐漸遲緩，他們的肌肉僵直並發生震顫。Delong接著注射第二種化學藥劑滅活丘腦底核，在一分鐘以內，這些動物開始運動，漸漸的，他們的肌肉鬆弛了，而震顫則停止了！這些發現強烈支持這一假說：帕金森病的癥狀是由丘腦底核的過分活躍導致的。

而Bennbid的發現則充滿了戲劇性，在獲獎訪談中，Benabid回憶了他的發現過程：

在1987年的一天，他在給一個震顫患者做毀損手術。他選擇了一個導致震顫的丘腦的一個區域，像通常一樣，這個時候患者是清醒的以便醫生能夠測試靶點的準確性。他將一根探針插入希望毀損的區域，先給一個電刺激以確保這一區域的毀損不會產生不良效果。通常，電刺激的頻率是50Hz，他突然想如果提高頻率會發生什麼哪？剛剛接近100Hz, 意想不到的事情發生了，震顫停止了！患者非常安靜，Benabid覺得他可能讓患者產生了無意識的肌肉收縮。他趕緊停掉電刺激並為自己的錯誤向患者道歉，患者卻告訴根本不需要道歉，這是患病以來他的手第一次不再震顫了！

Benabid重複了這個過程，結果完全完全相同，他發現，當他關掉刺激後，震顫又出現了，這個現象是可逆的。這一刻，Benabid認識到他發現了激動人心的事情。

1991年，Benabid在《柳葉刀》雜誌上報道了腦深部電刺激丘腦治療震顫和帕金森病雙側震顫的臨床研究。但這種刺激方法對於帕金森患者的運動遲緩和僵直癥狀改善並不明顯，在這種情況下，Benabid看到了Delong的研究成果，基於前期大量的臨床經驗，Benabid非常自信刺激丘腦底核會獲得很好的治療結果，1995年，Benabid在《柳葉刀》雜誌上報道了三個帕金森病患者採用丘腦底核電刺激的臨床結果，1998年，他在《新英格蘭醫學》上進一步報道了丘腦底核電刺激治療帕金森病的臨床結果，5年以後，在同樣的雜誌上報道了電刺激治療帕金森病患者的5年隨訪結果，他和全球其他小組的研究推動了腦深部電刺激療法的臨床應用，2002年，美國FDA批准了丘腦底核電刺激治療晚期帕金森病的療法，迄今全世界範圍內已經超過10萬名帕金森病等患者由此獲益，獲得很好的生活質量。

重溫這段歷史，從科學發現到臨床應用，從臨床偶然的「事故」到新療法的創立，直到成千上萬患者受益，造福於全球近500萬帕金森病患者，腦深部電刺激從治療震顫、帕金森病等運動障礙類疾病開始，逐漸拓展到強迫症等精神類疾病的治療，並嘗試用於植物人的喚醒，在NIH的臨床試驗網站上，全球已經註冊了超過300項和腦起搏器相關的臨床研究，未來有望在阿爾茲海默等疾病上帶來突破。

最新一期的《新英格蘭醫學》上針對「拉斯克」獎的評述性文章，對此闡述得更加細緻，在高度肯定兩位獲獎者的成就的同時，對其深遠影響做了展望。其核心是腦深部電刺激的價值不僅僅是為帕金森病的治療指出了一條新路，更主要的其「調控」大腦的思想為認識大腦，為干預治療和神經相關的疾病開創了新的紀元！文章的題目和結束語都是「腦深部電刺激—讓我們跨入了調控人神經網路的時代」，歡呼人類新的科技成就！

對於帕金森病患者來說，故事還沒有結束，2013年，在新英格蘭醫學上發表了腦深部電刺激治療帕金森病長期隨訪的結果，其結論是對於帕金森病患者來說，在藥物的蜜月期結束後進行腦深部電刺激治療相對於更晚期的治療，會獲得更好、更長的生活質量的改善。

在腦科學研究熱火朝天的今天，腦深部電刺激更是成為熱點和焦點，2013年，美國「腦計劃」啟動，其1億美元經費的先導計劃中，有7000萬美元明確用於腦調控研究。作為第一個能夠直接干預大腦的人工系統，它為腦科學和神經科學的研究提供了一個難得工具。今年《自然》報道了在腦深部電刺激的同時獲取大腦信息的研究結果，對於我們認識疾病機制和大腦是如何工作的是一個顛覆性的進展，並評述為「第一次打開了大腦的一扇窗戶」 。

我國的腦深部電刺激的臨床起步並不晚，1998年在北京天壇醫院開展了第一例手術，之後在全國各大醫院陸續開展，由於腦深部電刺激器（也稱腦起搏器）長期被美國一家企業壟斷，高昂的價格讓眾多患者望而卻步。我國有超過200萬帕金森病患者，據2013年的統計數據，僅僅有6000多患者植入了腦起搏器。

在我國，研製患者能夠承受的腦起搏器就成為廣大患者的迫切需求。2000年，我國神經外科的奠基人之一、北京天壇醫院名譽院長王忠誠院士（後來在2008年獲得國家最高科學技術獎）提出希望清華大學的團隊能夠開展腦起搏器的研發工作，並期望腦起搏器應用於各種新的臨床適應症研究。

經過10多年的努力，清華大學研發的國產腦起搏器經過大量的技術攻關、動物試驗研製和臨床試驗，已於2013年獲得了產品註冊證，隨後使用壽命更長的可充電腦起搏器也於2004年年獲得了產品註冊證，實現了王院士的夙願。到2014年9月份，超過1000側的清華腦起搏器植入了患者體內，標誌著我國已經具有了深受臨床歡迎的植入醫療裝備。

王忠誠院士（中間）在手術室指導清華腦起搏器的第一例手術

腦起搏器的研究成果獲得了2012年「中國高校十大科技進展」，併入選為《科技日報》2012年「科技這十年」欄目第六項科技成果。

清華大學研製的單側、雙側和雙側可充電腦起搏器

作為第二個系統掌握了腦起搏器技術的國家，在腦科學的熱潮下，一定會為我國腦調控相關的研究、臨床提供優質的研究工具，進而推動神經科學和腦科學的發展。

人類已經進入腦調控的時代，相信在這個時代，一定會有中國科學家的聲音。

（作者：李路明，清華大學教授、神經調控技術國家工程實驗室主任；致謝清華大學郝紅偉、加福民對文稿的建議與意見）

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