《Nature Chem.》：自由基取代實現芳環對位C-H鍵官能團化

最近幾年C-H鍵活化領域非常活躍，成果也非常突出。化學家們一般使用導向基團或者設計特殊底物實現選擇性C-H鍵活化。在芳香環體系人們陸續實現了鄰位和間位C-H鍵活化，而專一性地實現對位C-H活化的報道還非常少。

近期的《Nature Chemistry》報道了哈佛大學的新生代牛人化學家Tobias Ritter教授課題組通過電荷轉移導向的自由基取代反應，高選擇性地實現芳環對位C-H鍵活化。傳統的觀點認為自由基取代反應在芳環體系中的選擇性很難控制，而Ritter教授報道的電荷轉移策略打破了以往的認知，為這類反應提供了一個新的思路。（Charge-transfer-directed radical substitution enables para-selective C–H functionalization.Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2529）

芳香取代反應歷史悠久，是人們得到芳基取代物常用的方法，但很多時候都得到了混合物（Figure 1a）；後來人們發展了過渡金屬催化的C-H鍵活化反應，能夠以很好地選擇性得到鄰位或者間位產物（Figure 1b），而得到對位產物的報道卻比較少；Ritter教授使用高親電性地自由基TEDA2+·，實現芳環對位C-H鍵活化（Figure 1c）。

Figure 1. From:Nature Chemistry

研究小組使用的高親電自由基TEDA2+·，由氟源Selectfluor在Pd催化劑1和Ru(bipy)3(PF6)2作用下得到。該方法在烷基C-H鍵活化領域早有報道，而芳環體系的應用還是首次報道。TEDA2+·與氟苯反應能夠高選擇性地得到對位取代的產物2a（Figure 2a），主要因為TEDA2+·具有較高的電子親和電勢12.4 eV（DFT計算），與單取代芳環的對位加成時能夠得到能量最低的過渡態（Figure 2b）。反應位點與能否最大化地擴散中間體的電子云密度有關；Fukui親核參數能夠很好地預測不同底物的反應位點（Figure 2c）。

Figure 2. From:Nature Chemistry

研究小組總結文獻中不同自由基的電子親和電勢以及反應選擇性。一般中性自由基的電子親和電勢在0.8-3.6 eV之間，遠低於TEDA2+·，而芳基取代反應中使用中性自由基往往僅得到很低的選擇性，例如苯基自由基（1.1 eV）與氟苯反應時鄰間對比例僅為47:16:37；鄰苯二甲醯亞胺自由基(3.7 eV）鄰間對比例為37:11:52；哌啶自由基正離子的電子親和電勢為7.7 eV，其鄰間對選擇性提高到11:10:79；而本文使用的雙正離子自由基TEDA2+·電子親和電勢最高，達到12.4 eV，僅得到了對位取代的產物（Figure 3）。隨著電子親和電勢的增加，反應選擇性也相應提高。

Figure 3. From:Nature Chemistry

隨後研究小組對反應底物進行了拓展，並實現了兩步一鍋法得到芳基哌嗪類化合物（Figure 4）。很多單取代、雙取代芳環或者雜芳環類化合物都能夠很好地得到對位加成產物。首先利用C-H鍵活化得到Ar-TEDA產物，然後在硫代硫酸鈉作用下得到芳基哌嗪類化合物。哌嗪類化合物子在醫藥、材料中有著廣泛的用途。

Figure 4. From:Nature Chemistry

總結：

Ritter教授報道了專一性地得到對位加成產物的方法：使用Selectfluor得到雙正離子自由基TEDA2+·，與芳環專一性地得到對位加成產物，並一鍋法得到哌嗪類化合物。該方法還使人們對自由基取代反應在芳環中的應用有了新的認識。

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2529.html

Ritter教授小組鏈接：

http://rittergroup.org/ （馬普研究所）

http://www.kofo.mpg.de/en/research/organic-synthesis（馬普研究所）

（本文由moonlight供稿）

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