Nat Immunol：膽固醇天然衍生物能夠抑制T細胞活化

2016年6月23日訊/生物谷BIOON/ --T細胞的主要功能在於識別外源性的病原體，同時對內源性的抗原物質保持耐受的狀態。而T細胞的抗原識別特異性主要由TCR的序列決定。TCR是一類多亞基的跨膜蛋白，其中包括識別抗原的TCRa/b異源二聚體，以及下游緊鄰的三個CD3二聚體（CD3er, CD3ed,CD3zz）。以上八個亞基均為I型跨膜蛋白。當與外源的MHC-peptide 複合體結合之後，CD3下游ITAM 基序的酪氨酸會磷酸化，進而引發胞內一系列信號的激活，包括接合蛋白的磷酸化，鈣離子的外流，免疫突觸的形成，細胞因子的分泌以及細胞的增殖等等。

此前研究發現TCR與pMHC的結合親和度較低（1-150uM），但特定的pMHC與TCR的識別特異性以及敏感性卻很高，這種"矛盾"的可能原因在於T細胞表面TCR的自主聚集。這種局部的高密度TCR聚集現象能夠大幅提高其對pMHC的識別敏感性並進行快速的信號傳遞。

T細胞對其配體分子的敏感性對於T細胞的分化與發育具有重要的意義。一些結合能力較弱的多肽無法激活成熟的效應T細胞，卻能夠在胸腺陽性選擇過程中促進非成熟雙陽性T細胞的分化。另外，天然T細胞在向效應T細胞以及記憶T細胞分化的過程中也會伴隨TCR聚集程度的提高。因此，效應T細胞與記憶T細胞對特定pMHC的敏感度也會高於天然的T細胞。

另一方面，儘管細胞膜上存在數百種脂類，而且真核生物基因組中有30%的基因都表達跨膜蛋白，但這些蛋白質與脂肪之間的關係目前了解的卻很有限。此前研究發現EGFR的二聚化以及激活能夠被神經節苷脂GM3抑制。而且膽固醇與TCRb的結合對於TCR的聚集以及與pMHC的相互作用具有關鍵的作用。另外，此前研究發現帶負電的磷脂能夠促進TCR與CD3的結合。CD3e的胞內段與磷脂的結合能夠降低ITAM的磷酸化，而胞內的鈣離子信號則能夠通過促進CD3e離開細胞膜進而促進其ITAM的磷酸化。

為了研究膽固醇與TCR信號之間的關係，來自斯坦福大學的Mark M Davis課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Nature Immunology》雜誌上。

首先，作者利用膽固醇硫酸鹽（CS）刺激T細胞，同時對T細胞進行anti-CD3抗體刺激。結果顯示，CS的刺激能夠抑制anti-CD3引起的T細胞的激活。進一步，作者通過生化試驗發現CS能夠破壞TCR 在細胞膜表面的聚集狀態。

之後，作者發現CS能夠特異性地與細胞膜表面TCRb結合，並破壞其與細胞膜表面膽固醇的相互結合狀態。

接下來，作者通過比較在不同的胸腺分化時期的T細胞中CS的丰度，發現在雙陽性T細胞階段細胞合成CS的水平最低，這也與其較高的敏感性有關。通過人為地提高雙陽性T細胞中CS的水平，這部分細胞發生異常並進入細胞凋亡狀態。

最後，作者發現在缺失了合成CS的硫基轉移酶基因的情況下，T細胞識別自身抗原的能力受到了明顯影響。然而，如果CS的缺失發生在胸腺陰性選擇過程中，則自身反應性T細胞通過陰性選擇的幾率會變低。(生物谷bioon.com）

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doi:10.1038/ni.3470

PMC:

PMID:

Inhibition of T cell receptor signaling by cholesterol sulfate, a naturally occurring derivative of membrane cholesterol

Feng Wang, Katharina Beck-García, Carina Zorzin, Wolfgang W A Schamel & Mark M Davis

Most adaptive immune responses require the activation of specific T cells through the T cell antigen receptor (TCR)-CD3 complex. Here we show that cholesterol sulfate (CS), a naturally occurring analog of cholesterol, inhibits CD3 ITAM phosphorylation, a crucial first step in T cell activation. In biochemical studies, CS disrupted TCR multimers, apparently by displacing cholesterol, which is known to bind TCRβ. Moreover, CS-deficient mice showed heightened sensitivity to a self-antigen, whereas increasing CS content by intrathymic injection inhibited thymic selection, indicating that this molecule is an intrinsic regulator of thymocyte development. These results reveal a regulatory role for CS in TCR signaling and thymic selection, highlighting the importance of the membrane microenvironment in modulating cell surface receptor activation.

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