國際權威Coiffier教授談生物類似葯的發展

生物類似葯近年來一直是國內外製葯界的熱點領域，其商業機會的價值已經被開發者鼓吹了多年。過去十年，全球共新上市了 80 多種生物分子，這些分子涉及廣闊的醫療領域。預計到 2020 年，全球生物製藥市場規模預計將超過 3,900 億美元。屆時，生物製藥在全球藥品市場總價值中所佔比例將高達 28%。這意味著，生物類似葯的崛起機遇已開始顯現。

根據湯森路透的權威數據，中國在研生物類似葯數量已經全球第一。其中在血液腫瘤領域，國內對利妥昔單抗生物類似葯的在研項目更是走在最前沿。但由於中國尚未有生物類似葯獲批，所以，對於中國臨床醫生而言，生物類似葯依然還是一個陌生的存在。那麼，究竟什麼是生物類似葯？生物類似葯時代是否已經真正到來？

全球對此，知名淋巴瘤治療專家 Bertrand Coiffier 教授從全球視野，與您分享血液腫瘤領域的 CD20 生物類似葯的研發現狀與挑戰。

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cript>楊申淼博士：大家好，我是北京大學人民醫院血液科的楊申淼大夫。有幸能在邀請到全球著名的 Coiffier 教授做一個簡短的關於生物類似葯的訪談。Coiffier 教授，我們很多中國血液腫瘤的臨床醫生都很熟悉，他是法國 GELA 研究組的創始人之一，在淋巴瘤領域，引領了眾多非常著名的重要的臨床試驗。今天要討論的生物類似葯這個話題，對我們中國臨床醫生來說，是個非常陌生的領域，但隨著時代的發展，隨著更多國內外的 CD20 單抗的在研究，那這個話題對我們臨床醫生就越來越重要了。

Coiffier 教授：生物類似葯的定義，什麼是生物類似葯？與仿製葯又是什麼樣的區別？ 仿製葯，不是生物葯，比如阿司匹林，是化學藥物。生物類似葯，是針對生物葯的複製品，是蛋白質。仿製葯可以做精確複製品，但是對蛋白質是做不到的，總是會存在差異。因為生物葯遠比化葯複雜，它的生產依賴活細胞，任何微小改變都可能影響生物葯的療效和安全性。所以，生物類似葯必須要經過綜合嚴謹的可比性研究證實在理化特徵、療效和安全性方面與參照葯具有相似性。

楊申淼博士：那生物類似葯跟原研葯的研發區別是什麼？生物類似葯的研發路徑又是什麼？

Coiffier 教授：原研葯在研發過程中，主要目的是要證明給患者帶來獲益，需要大量的臨床研究，針對不同適應症也需要大量臨床研究，需要長時間的隨訪證實生存獲益。而生物類似葯研發的主要目的是要建立和參照葯（一般是原研葯）之間的相似性。生物類似葯的研發，相對需要的時間更短，研發費用更低，是需要和參照葯進行頭對頭比較，證實相似的葯代動力學、藥效動力學、效力、療效和安全性等，在一個適應症中證實相似性後可以外推至其他適應症，與原研葯相比需要更少的人群和更短時間。但需要在敏感的一致性人群中進行，臨床終點也需要選擇敏感性終點。

楊申淼博士：那 Coiffier 教授，我們都知道您這次來北京主要是來參加全球的生物創新葯論壇，會跟全球相關行業人員以及來自 EMA/FDA/CFDA 的官員探討這個領域。那我們想知道，目前在全球腫瘤領域，尤其我們血液腫瘤領域，是否已經有生物類似葯的上市，比如原研 CD20 單抗的生物類似葯？」

Coiffier 教授：說到生物類似葯，對於 CD20 單抗，國際上就有一些公司研發利妥昔單抗的生物類似葯，比如 Sandaz、Amgen 以及 Pfizer。但還沒有被 EMA 和 FDA 批准上市。如果說複製品，其他地區有上市的，它們僅僅具有相同的氨基酸序列，但和參照葯相比不具備相似的療效和安全性。

楊申淼博士：關於仿製葯，我們比較清楚他們的研究路徑，但對於生物類似葯，以 CD20 原研單抗為例，原研利妥昔單抗是與 CHOP 聯用，治療瀰漫大 B 細胞淋巴瘤，非常多的實驗顯示了相比較於單純 CHOP 顯著延長了 EFS，PFS 以及 OS。那我們想知道，對於利妥昔單抗的生物類似葯，在臨床實驗階段需要哪些要求？

Coiffier 教授：這要看衛生監管部門。比如說 FDA 或 EMA 要求生物類似葯和參照葯之間具有相同的 ORR，但對於臨床醫生，比如我，不認為 ORR 與生存之間存在很好的相關性，我們還是看到生存數據才使用生物類似葯。

楊申淼博士：正如你提到的，對於生物類似葯的研發路徑，我們需要在敏感的人群中臨床等效實驗中證實相似性，那在淋巴瘤領域，什麼樣的疾病人群對於原研 CD20 單抗的生物類似葯的證實是敏感的人群呢？瀰漫大 B 細胞淋巴瘤還是惰性淋巴瘤？

Coiffier 教授：在淋巴瘤領域，我認為單獨使用利妥昔單抗或生物類似葯比聯用化療更好，因為聯用化療後會有很多混雜因素。所以，如果單用利妥昔單抗，只有一個適應症，就是濾泡淋巴瘤。所以，生物類似葯的研究最好是在濾泡淋巴瘤人群中進行。目前全球比較重要的幾個原研 CD20 單抗生物類似葯的 III 期臨床實驗均在低腫瘤負荷的濾泡淋巴瘤人群中去展開

楊申淼博士：再提到敏感人群，我們注意到從目前全球在研的原研 CD20 生物類似葯的臨床三期來看，都是在 FL 中選擇，是不是正如這樣的考量？但在中國，您知道，FL 發病率很低，您怎麼看在瀰漫大 B 細胞中等效性實驗以證實生物類似性呢？

Coiffier 教授：你可以選擇瀰漫大 B 細胞淋巴瘤患者作為研究人群，但是會更複雜，因為會需要更多的病例，考慮到化療帶來的混雜效應。當參照葯組和生物類似葯組有差異的時候，還要考慮是否是參照葯聯合化療與化療間的差異，這樣增加了評估兩個藥物之間差異的複雜性。所以，國際在做的利妥昔單抗的生物類似葯都是用濾泡淋巴瘤患者。

楊申淼博士：那提到研究終點，我們都知道，PFS/EFS 是所有新葯在臨床三期所需要證實的首要臨床終點。那對於 CD20 生物類似葯，在淋巴瘤領域，看這個研究終點，怎麼選擇？ 哪個是敏感的研究終點

Coiffier 教授：剛才也提到了這取決於衛生監管部門，EMA 看 ORR，定義的是相似性。但是作為臨床醫生，我們使用利妥昔單抗是要改善患者生存的，ORR 與 PFS 和 OS 都沒有相關性，所以我們要看到生存數據後才使用生物類似葯，在我們使用生物類似葯前我們要看到 PFS 數據以確保有相同的生存獲益。

楊申淼博士：CD20 生物類似葯的適應症外推，您又怎麼看？

Coiffier 教授：什麼是適應症外推，如果生物類似葯在一個適應症中證實和原研葯有相同的活性，你可以獲得原研葯其他的適應症。比如在濾泡淋巴瘤證實相似性，可以應用到 DLBCL 患者，但不可以用於 MCL，因為原研利妥昔單抗也沒有 MCL 適應症。即便是這樣，對我來講也還是有問題，例如類風濕性關節炎，這類疾病是緩解反應，不是延長腫瘤患者生存，是要緩解癥狀，所以不可以從類風濕性關節炎外推至淋巴瘤，或者從淋巴瘤外推至類風濕性關節炎。所以，對於 CD20 單抗的生物類似葯來講需要在淋巴瘤中進行臨床研究也需要在類風濕性關節炎中進行臨床研究。

楊申淼博士：總的來說，用最簡短的 Summary，對於一名臨床醫生，您怎麼看待這個領域？

Coiffier 教授：生物類似葯存在的，它們與參照葯有相同的特徵、葯代動力學、藥效動力學，在隨機臨床研究中證實和參照葯有相似的療效。對於我們來說，現在應用生物類似葯還太早，但在未來可能會有生物類似葯進入臨床使用，如果證實生物類似葯有相同的生存獲益我會使用，因為我用利妥昔單抗來延長患者生存的，但是如果生存數據有差異或者沒有研究能證實生物類似葯和參照葯有相同的生存率，我不會使用。

楊申淼博士：今天的訪談對我印象深刻，現在有越來越多的新葯出現在我們的視野里，也有越來越多的生物類似葯層出不窮，去選擇什麼藥物讓臨床醫生更自信的為患者謀福利，當然我們是要考慮經濟原因等因素。但今天最打動我的就是作為臨床醫生，一切做事的基礎就是延長患者生存，是為患者謀真正的福利。

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