抗生素髮現史格物

文史 06-26

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文/張曉波

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抗生素髮現史格物

1945年，瑞典皇家科學院將諾貝爾醫學獎頒發給了弗萊明（前排左一）

在漫長的歷史中，人類在很長一段時間內都不知道某些疾病的緣由，在治療這些疾病方面更是束手無策。隨著醫學的發展，人類對疾病的真正根源有了全新的認識。這些醫學進步使得科學家發明了抗生素，人類從此有了與有害的病原體抗爭的有效武器。

抗生素的誕生和發展與科學家們前赴後繼的探索密不可分。

17世紀，荷蘭顯微鏡學家列文虎克首次通過自製的顯微鏡觀察微生物世界；

20世紀40年代，抗生素之父塞爾曼?瓦克斯曼及其團隊發現鏈黴素，拯救了數百萬肺結核和其他疾病患者的生命；

而今天，人類已經生產出了高效的抗菌藥物——廣譜抗生素。抗生素的發現拯救了無數生命，它是醫學對人類的最大貢獻之一。

微生物與疾病的聯繫

荷蘭人列文虎克是世界上第一個觀察到細菌和單細胞生物組成的微生物世界的人，被公認為「微生物學之父」。

1670年左右，他用自製的顯微鏡發現了微生物。他和英國皇家學會取得了聯繫，通過數百封信件陸陸續續地將自己的發現報告給這個學會，他的很多發現都被發表在《皇家學會哲學學報》上。

1822年，法國化學家路易?巴斯德出生在法國東部小城多勒。1855年，他開始了具有劃時代意義的發酵研究。他用試驗表明，牛奶變質是因為牛奶中產生了乳酸。

他提出假設：這是由於牛奶中有微生物。巴斯德對紅酒發酵和變酸的實驗研究表明，酵母菌的存在，使得葡萄中的糖分分解成了酒精。儘管同時代的化學家嘲笑他的研究，但是他關於微生物世界的這些見解後來被證明都是正確的。

路易?巴斯德也是第一位用實驗表明傳染病是由微生物造成的科學家。到了1862年，巴斯德通過不斷地實驗，斷言微生物是發酵和腐敗的「元兇」。

路易?巴斯德還是第一個表明微生物可以通過空氣傳播的科學家。他說：「經過高溫消毒的有機物一旦接觸空氣，這種有機物就會開始腐敗變質，這都是空氣中的微生物造成的。」

這個論斷成了巴斯德提出的著名的「病原菌學說」的基礎，這個學說認為，傳染病是由微生物引起的。

德國醫學家和細菌學家羅伯特?科赫成功地從奶牛身上分離出了導致炭疽熱的炭疽桿菌，這一發現促使巴斯德提出一個更加大膽的設想，並且急於在實驗中加以證明。

他讓四頭奶牛感染炭疽熱，然後讓獸醫對其中的兩頭注射炭疽疫苗。然而，注射過疫苗的奶牛，一頭存活一頭死亡；另外兩頭未注射疫苗的奶牛也是一頭死亡，一頭存活。這讓對疫苗滿懷期待的巴斯德心灰意冷。

在幾乎就要放棄實驗，承認失敗的時候，巴斯德又想到了一個新的實驗方式。他從炭疽熱病牛體內提取了最具活性的炭疽桿菌，並將這種桿菌注射進兩頭存活下來的奶牛體內，注射的劑量完全足以使健康的奶牛致命。然後他等待觀察實驗結果，令人吃驚的是，兩頭奶牛都安然無恙。

在成功地實現了牛炭疽熱疫苗接種後，他還用同樣的方法實現了雞霍亂的疫苗接種，注射疫苗的雞也全部存活了下來。在設計這個實驗的時候，他將足以致命的鮮活霍亂病菌塗在麵包上，並將麵包餵給雞雛吃，雞吃後並不會患霍亂。

在研究炭疽疫苗和雞霍亂的疫苗的過程中，巴斯德都採用了英國醫生愛德華?詹納治療天花的牛痘接種方法的原則，並且都取得了成功。他甚至分離並培養了狂犬病疫苗，在眾多被瘋狼咬傷的沙俄貧農身上進行試驗，除了19例沒有取得成功外，其他的人都轉危為安。

漸漸地，巴斯德的研究得到越來越多的人認可。醫學界因此也能按照他的研究，將一種疾病的起因與某種微生物聯繫起來，而尋找治療的藥物因此也有了可能。

疫苗的開發，使得人體自然防禦機製得到增強，進而抵禦疾病的侵襲。巴斯德晚年的一個宏大願景就是為每種疾病找到有效的疫苗。

不期而遇的奇蹟：發現青黴素

1928年8月底，在結束休假返回倫敦聖瑪麗醫院工作後，英國科學家亞歷山大?弗萊明發現，自己實驗室中的培養皿里長出了一些奇怪的東西——培養皿底部布滿了黃色的葡萄球菌，而葡萄球菌上則長滿了毛茸茸、藍綠色的真菌一樣的菌絲。當弗萊明仔細觀察時，他發現菌絲四周沒有任何的活的細菌，只有死亡的細胞。

1929年，亞歷山大?弗萊明把自己的這個菌絲汁液稱為「盤尼西林」，因為這種汁液是從紅色青黴的菌絲中提取的。他開始了試驗這種神奇的黴菌，發現它不僅能殺死葡萄球菌，還能殺死造成鏈球菌感染、肺炎、梅毒、淋病、氣性壞蛆、腦膜炎和白喉的致病菌。

更讓人驚奇的是，這種黴菌對人體沒有毒性。幾年之後，這種黴菌被定名為特異青黴（Penicillium notatum）。

他把接下去的一年時間都用在尋找有這種黴菌的樣本上，這些樣本五花八門，包括舊書籍，繪畫作品，乳酪，麵包和果醬，目的就是為了更深入了解這種黴菌的抗菌效果。

他甚至問朋友有沒有長時間扔在一邊不用、已經發霉的臭鞋子。1929年2月，他把自己發現的這種黴菌汁液命名為青黴素（盤尼西林，Penicillin）。

抗生素髮現史格物

二戰時期，發現青黴素的英國科學家弗萊明在他位於倫敦帕丁頓的實驗室中

儘管弗萊明是青黴素的發現者，但是他並不是化學家，而青黴素的任何醫療應用，還必須首先對這種黴菌進行分離、凝縮，並進行化學提純。

1938年，劍橋大學的科學家霍華德?佛羅里和恩斯特?錢恩攻克了這一難題，並試製出了純度極高、晶體狀的青黴素，濃度達到了弗萊明最初樣本的4萬倍以上。

1941年，佛羅里獲得了美國科研機構和製藥公司的資助，開始大規模生產青黴素，這些青黴素在二戰中發揮了重要作用。

自從佛羅里從青黴菌中提純青黴素開始，科學家發現了許多類似青黴素的其他抗生素，這些抗生素的發現使得細菌感染在20世紀下半葉極大地降低了。

1945年，瑞典皇家科學院將諾貝爾醫學獎頒發給了弗萊明、錢恩和佛羅里，以表彰他們在青黴素髮現和應用過程中的貢獻。

神奇藥物：百浪多息

1936年11月，美國總統羅斯福的公子患上了鏈球菌咽喉炎和急性鼻竇炎。醫生甚至推測他可能得了溶血性鏈球菌感染，而這種細菌感染一旦進入血液，病人就將時刻有生命危險。

他的醫生小托比給小羅斯福注射了一針百浪多息（Prontosil），一種又稱為磺胺柯衣定的全新藥物，外加讓其口服普羅脫林（Protolyn），一種口服性的百浪多息。

小羅斯福竟然奇蹟般地康復，連《紐約時報》都在當年12月17日拋出頭條，盛讚這一挽救了總統小兒子姓名的「神奇藥物」。這一事件，以及之後媒體連篇累牘地報道，使得美國掀起了一場持久不衰的磺胺類藥物熱。

1935年，德國病理學家和細菌學家格哈德?多馬克發明了百浪多息，開啟了磺胺類藥物的未來。百浪多息，作為磺胺類藥品中的第一種藥物，是多馬克合成的。

在20世紀30年代，格哈德?多馬克是法本化學工業股份公司巴伐利亞實驗病理學研究所所長。他決心生產出一種能夠在殺死病菌的同時又不會對病人產生副作用的抗生素藥物。

多馬克對能夠使細菌著色並吸附在細菌表面上的染料非常感興趣。逐漸地，他對偶氮染料產生了異常濃厚的興趣。在他的實驗中，他首先測試了一種紅色染料對鏈球菌的效果。鏈球菌能造成猩紅熱、風濕熱、鏈球菌性咽喉炎和肺炎。

在經過上千次失敗的實驗後，1932年10月初，多馬克的同事約瑟夫?克拉雷爾將含硫的側鏈合成在染料上。這項實驗立刻取得了成功，原來不穩定甚至無效的藥品立刻成了高效的抗鏈球菌藥物。

就這這段時間，多馬克的小女兒患上了嚴重的鏈球菌感染，情急之下，他給女兒注射了一劑還從未在人體身上臨床試驗過的百浪多息。他女兒奇蹟般地康復了。隨著百浪多息以及其他磺胺類藥物的發現，醫學界又多了一件對付傳染性疾病的有效武器。

11號實驗——鏈黴素的發現

1943年，烏克蘭裔美國化學家、土壤微生物學家塞耳曼?瓦克斯曼開始尋找一種化學物質，希望能藉此殺滅結核分歧桿菌。這種病菌是當時死亡率幾乎百分之百的肺結核的元兇。

他已經成功地找到了鏈絲菌，一種在實驗中能有效殺滅革蘭氏陰性菌的細菌，而一般的磺胺類藥物和青黴素對革蘭氏陰性菌都是無效的。這一發現能幫助人類醫治諸如傷寒，兔熱症，波狀熱等的疾病，這些疾病在此之前沒有任何藥物可以治療。

1943年，瓦克斯曼和他的研究團隊在新澤西的實驗室中成功地找到了可以治療肺結核的鏈黴素。他帶領研究團隊，從土壤中上萬種的微生物中找到了兩種能殺滅結核桿菌的放射菌，他將它命名為灰色鏈黴菌。這兩種鏈黴菌都對肺結核菌有著明顯的治療效果。

瓦克斯曼博士和他的團隊，包括從二戰戰場剛剛回來的年輕科學家阿爾伯特?薩茲，開始不斷地培養這兩種細菌，並展開試驗。

在自己的地下實驗室中，薩茲夜以繼日，實驗室燒瓶噝噝冒著氣，瓶中液體泡沫涌動。通過不懈努力，他終於成功地分離出了10克晶末，並把它提供給了美國梅奧醫學中心的威廉?費爾德曼醫生，這就是鏈黴素的最早分離。

抗生素髮現史格物

1953年，發現鏈黴素的瓦克斯曼在實驗室中

1944年1月，鏈黴素的發現被公之於眾。兩個月後，一批鏈黴素被送到了梅奧醫學中心，威廉?費爾德曼和H.考文?欣紹醫生開始在白鼠身上使用鏈黴素的臨床試驗。

今天看來，這項試驗具有影響跨時代的歷史意義。1944年底前，這兩位醫生通過臨床證明，這種抗生素對殺滅實驗白鼠身上的結核菌有很好的效果。

到了1946年，美國國家研究委員會化學療法小組委員會發布了一項報告，報告了鏈黴素在最初1000個病人身上的臨床報告，而美國的醫藥公司此時已經達到了年產鏈黴素兩噸的生產能力。

鏈黴素治療革蘭氏陰性菌（如結核桿菌）的巨大成功打消了人們關於抗生素有效性的全部疑慮。青黴素可能引領人類進入了抗生素時代，而鏈黴素的發現則刺激了全球範圍內尋找由微生物產生的化學治療藥物的熱情。

廣譜抗生素

到了1950年代，科學家仍然孜孜不倦地尋找效果更好、威力更大的抗生素。其中就包括了新發現的金黴素，土霉素。這些抗生素殺菌效果特別好，因為比起之前的抗生素，它們能有效殺滅更多種類的細菌。醫生和科學家把這些新型抗生素稱為廣譜抗生素。

勞埃德?科諾菲爾是美國輝瑞製藥的一名化學家，他發現金黴素和土霉素的中心有著相同的分子結構。他把這個中心分子結構稱為四環素，而輝瑞製藥也於1955年申請了四環素的專利。這一發現又導致了一系列以四環素為中心分子結構的全新抗生素族類的出現。

科學家們還發現青黴素也有一個中心分子結構，他們稱之為已內醯胺。通過固定中間的已內醯胺分子，並改變青黴素大分子的其他部分，他們生產出了全新的抗生素，如氨苄青黴素（氨苄西林）、羥氨苄青黴素（阿莫西林），這些新合成的青黴素能更好地治療更廣範圍的感染。緊隨青黴素之後，科學家又相繼發現了頭孢菌素類、碳青黴烯類和單環類青黴素。

事實上，頭孢菌素化合物是由義大利科學家博茲（Giuseppe Brotzu）於1940年代發現的，當時他發現義大利撒丁島首府卡利亞里一個污水排水口附近的海水會周期性地潔凈。他推測是污水中的某種微生物產生了一種抑制性的化合物，從而潔凈了水體。

他後來將這種微生物命名為頭孢菌素C，並證明它能生成一種抑制細菌生成的物質。早期的頭孢菌素就是從這種菌體生成的物質合成的。

抗生素的未來

毋庸置疑，抗生素的發現挽救了數百萬人的生命，但是有個問題也隨之而來：當抗生素麵對產生抗藥性的細菌不再起作用的時候，人類怎麼辦？

一個讓人惶惶不安的事實是，目前人類不得不面對諸如耐甲氧西林金葡菌和對多種藥物產生抗藥性的腸桿菌科這類可怕的致病菌。

這也提醒人類一個不得不面對的事實，細菌非常「聰明」，並且能很快地適應醫生開出的處方中給病人服用的抗生素藥物。

要解決越來越嚴重的抗藥性問題，方法無非有二，一是開發全新的抗生素，二是採取全新的方法應對病菌感染問題。

科學家們目前試圖通過繪製病原體染色體的DNA圖譜，從而生產出針對某一種病菌的定製藥物。這些醫學專家們試圖通過這種全新的分子研究途徑，發現新的抗生素，從而更好地理解病菌是怎樣作用於人體的，或者它們的「語言」是什麼。

但是，也有一些其他的實驗室仍在找尋病菌的天敵——噬菌體。如果現代醫學不能夠做到「與時俱進」，尋找到更新更好的抗生素，那麼，等待人類的可能是又一次的醫學的黑暗時代。

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