免疫療法——癌症治療中的「超級新秀」

本文轉載自「百家匯科技創業社區」（翻譯：SCR ZH），原標題「2016看完ASCO你該記住什麼？美國知名生物醫藥VC博主的心底箴言」。

隨著2016 ASCO的落幕，腫瘤藥物研發人員各回各家。其中很多人可能都在家裡做著同一件事，主攻同一個方向——腫瘤免疫療法。

過去5年里這個領域的迅速擴張有目共睹：臨床數據令人振奮、生存曲線有了切實改變、資本不斷湧入，對於患者和業界來說好消息不斷。

但這也帶來腫瘤長期研發戰略的問題。過去我們曾多次關注到：2012年美國醫藥研究與製造商協會(PhRMA)發布了900多個在研腫瘤項目的pipeline，激酶抑制劑扎堆，特別是其中有近70個VEGF抑制劑；2015年，我們對當年ASCO的摘要進行分析後得出，ErB家族（比如EGFR、HER2等）以及腫瘤免疫哨卡成為了香餑餑。上個月Biocentury也對ASCO 2016做了相關分析，結果是類似的：腫瘤免疫相關的靶點佔據了半壁江山。如今連FDA腫瘤大佬Richard Pazdur也在ASCO的採訪中提出：腫瘤免疫「me-too」藥物大爆發。

本文分為兩個部分：腫瘤免疫治療研發的現狀；以及對於業界的一些戰略思考。

有多少腫瘤免疫產品正在開發？

距首個免疫哨卡抑制劑Yervoy（Ipilumumab，CTLA4抑制劑）獲批才五年，現在全球已經有多少個腫瘤免疫產品在研？利用多個資料庫進行了分析，結果如下。至少有16個PD1/PDL1項目在臨床階段，包含臨床前項目的話則有70個在研的PD1/PDL1，其中有一些已進展到臨床II-III期。此外還有二十多個CTLA-4項目正在開發，以及大量「新興」的免疫哨卡抑制劑項目，包括TIM3、LAG3、OX40等。

單就目前已獲批的四個免疫哨卡抑制劑及兩個晚期階段的PDx項目來看（如下圖），在ClinicalTrials.gov里就有近1000個相關的試驗，其中大部分都在進行中。僅Keytruda一個項目就有包含聯用在內的近300個相關臨床試驗。這還僅僅是已公布的試驗，我相信還有一些學術機構發起的試驗尚未公布。

以上圖表中不包含「其它」腫瘤免疫項目，比如CART療法等，有十幾個甚至更多的在研項目是針對同一個B細胞標記物CD19，正在開發白血病和淋巴瘤適應症。

基於以上數據，以及FDA Pazdur本人的言論，不難看出，如今業界對於同一腫瘤免疫靶點投入了巨大的（有可能是過剩的）資源和精力。

戰略思考

爆髮式的腫瘤免疫項目來襲，自然也帶來了很多戰略問題，我們認為其中最主要的四個是：

（一）、這一大波腫瘤免疫產品面臨著巨大的產品差異化的挑戰。如今Opdivo已經在市場上擊敗了Keytruda，主要是因為後者需要在處方前進行PDL1基因檢測。但Keytruda開展了大量的臨床研究。這兩個PD1抗體都屬於腫瘤免疫的基礎療法，外加剛剛獲批的羅氏的PDL1單抗Tecentriq，那麼其他後來者，如duralumab、avelumab等等十多個臨床階段的PDx藥物如何才能找到自己的區分優勢？大部分臨床醫生都認為Keytruda和Opdivo具有相似的有效性，給藥劑量上有細微差別，各自的臨床數據都在說明書上有顯示等等。但是否所有的PDx和CTLA4藥物，包括它們的各種復方，都具有相似的作用？如果不同，又如何證明？這些PDx抗體在抗原表位、親和力、Fc功能、糖基化等方面都有差異，這些差異均可影響到藥物的作用，但藥物作用的差異在臨床前工作中很難預見的到。此外，這些細微的差異很可能被疾病的複雜性抹平。我猜需要大量的臨床試驗和患者才能分出優劣。當產品首次出現了「表現不佳」的信號時，是否會導致項目立即終止？在這樣一個高競爭的環境下，研發機構的項目管理機制顯得格外重要。

（二）、所有相同免疫靶點的臨床試驗將面臨入組和實施上的激烈競爭。如前文所說，如今有超過1000個免疫哨卡臨床相關的臨床試驗正在開展，意味著有5萬~10萬腫瘤病人已入組這些試驗。腫瘤病人入組一直是挑戰，尤其是在腫瘤免疫方面。在頂尖腫瘤中心，病人入組已是面臨著巨大的瓶頸，無法想像MSK、Dnan Farber、MD Anderson這些知名腫瘤中心能夠同時開展十幾個不同的PDx抗體項目。此外，在市場上已有免疫哨卡抑制劑獲批的情況下，對於對照組的患者（可能是使用標準療法組合），醫生為什麼不給其使用PDx抗體？如今的大部分臨床試驗已是使用PDx加或不加標準治療，而非僅僅與傳統方法對照，雖然對患者是好事，但無疑也大大增加了後來者的准入門檻。除了入組外，臨床試驗的實施方面還將遇到如下問題：在RECIST腫瘤大小和負荷終點都無法使用的情況下來定義反應率，需要定義新的免疫反應率，以及這些反應率與總生存期之間的關係。這使得臨床試驗環境變得尤為挑戰：能夠開展大規模全球多中心試驗，能夠聚集眾多臨床專家和臨床機構，將成為腫瘤藥廠商的核心競爭優勢之一。

（三）、在聯合治療中區分信號和雜訊會變得越來越困難。如果一項PDx療法單葯能帶來X%的響應率，那麼在聯用治療中能再增加10%~15%，對於患者來說是大好事。我在ASCO上看到了大量聯用試驗的喜人結果，例如CHECKMATE12試驗是Yervoy和Opdivo的聯用試驗，將NSCLC的總反應率從單葯的23%提升至了47%；PDL1療法加MEK抑制劑用於結直腸癌展現了良好的活性；OX40和CD137的聯用試驗也公布了早期的優良數據，更加安全；此外還有IDO/TDO療法、STING療法等等。但是如果超過100種的聯用方案在不同的組合中都展現出了反應率的提高呢（例如PDx加上各種腫瘤免疫靶點外加標準化療）? 那麼醫生將如何為患者選擇合適的聯用？製藥企業和投資者又該如何分配研發資源？在如今有大量試驗開展的情況下，以PDx為基礎的聯用療法幾乎都能帶來一些改善，那麼區分信號和噪音就變得格外挑戰，篩選患者的標記物以及如何進行最有效的聯用將是未來幾年開發和投資的重點之一。

（四）、這些腫瘤免疫療法和組合的定價將成為一個焦點問題。當這些相似的療法全部邁入市場時，其中大部分都會採用聯用組合，累加的定價模型將無法適用。這些腫瘤藥物的聯用方式，在支付者看來並不是1+1=2。此外，支付者還會說服藥廠進行價格競爭：「把PDx按照批發價折扣，我們就會把它作為腫瘤患者的基礎療法」。這一現象在一些擁擠的領域（例如TNFs和他汀類藥物）里已經發生了。然而腫瘤藥物相對於一般藥物來說價格要高得多，這些高價腫瘤葯的聯用將會導致勝出者能夠在支付者渠道里有著深層滲透，建立各種捆綁定價模型。藥廠們是否會首次真正在同一類療法上進行價格戰？此外，由於生存曲線的不斷延長，更多的腫瘤患者將會有更長的時間來使用更多的療法。希望支付者們能夠合理地建立這些假設和價格模型，不至於像如今的丙肝治癒療法那樣打得措手不及。

而這些問題給了生物醫藥界帶來了許多戰略上的機會挑戰：

腫瘤免疫五強葯企：這五家在腫瘤免疫哨卡抑制劑和細胞療法上已基本站穩腳跟的大葯企（BMS、默克、羅氏、阿斯利康、諾華）正聚焦於鞏固他們「基礎療法」的地位，著眼於提升在各種適應症中的治療地位（例如進入NSCLC的一線治療），戰略要點就是開展儘可能多的臨床試驗和儘可能多的聯合療法。這五強的BD們也都在關注著儘可能多的聯用療法合作機會。當這一切塵埃落定時，這五家的PDx在使用上估計無法相互替換，而競爭中取勝的方式之一就是獲取大量的有效臨床數據。

其他大葯企：如果沒有強有力的臨床階段免疫哨卡項目來打基礎，可能就已經錯失這波機會了，畢竟在現如今加入這一戰局需要進行對外合作方面的巨大戰略賭注。獲得一個基礎性的PDx產品成為關鍵，將自己現有的腫瘤管線與合適的腫瘤免疫產品聯用是一個有效的戰略（例如將自家的MEK激酶抑制劑與別家的PDx產品聯用等），但除非在合作交易方面有獨創性的部分，否則因為主導的PDx產品不是自己的，定價問題將會成為巨大阻礙（前文提到的1+1≠2的問題）。這些葯企可能會考慮直接跳入下一代產品的平台（例如溶瘤病毒、雙功能抗體、下一代CART/細胞療法等）或者靶點（例如TAMs/MDSCs等），以此來換取PDx產品機會。這部分企業還將面臨許多戰略問題。我們可以大膽假設一下，一個目前沒有PDx產品的企業可以和支付者們達成協議來共同開發PD1/PDL1單抗的生物仿製葯，以「成本價」供應，前提是使用其開發的聯合療法，甚至聯合用藥中的PDx可以免費供應。無法預測這一方式現實中是否能真正能實行（這將是是Optivo/Keytruda問世十幾年後的事了），但支付者們總會對廉價的PDx的感興趣的。更多的有創意的想法將是這些目前沒有PDx產品的公司所需要的。

新興生物技術公司：傳統的免疫哨卡領域，T細胞腫瘤免疫方式將會是代價越來越高的玩法，作為一家小型生物公司，無論是否上市企業，都會需要海量的資金來支撐腫瘤免疫新項目的開發。對於許多企業來說充沛的資金來源目前不是問題（例如Forty Seven、 Gritstone、 Surface等），但現實情況是多個適應症的平行1b/2a期試驗（或者籃子試驗）需要超出風險的資金和超大的專業團隊來運行，對於大部分新興的生物技術公司來說難以實現。此外，與Opdivo或者Keytruda這些藥物的聯用需要強大的談判能力來控制臨床試驗的用藥花費，因此長期看來，選擇一個擁有腫瘤資源的財大氣粗的大藥廠合作夥伴將無疑是一條最佳途徑。對於這些選擇合作的生物技術公司而言，如何保留住關鍵市場的產品權益來獲取長期發展，或者如何獲取未來最佳的併購價值，將成為重要的一環。

初創企業與風投：考慮到之前提到的種種問題：管線擁堵、信號噪音區分、競爭激烈、商業化等，建立一家新的專攻免疫檢查點抑制劑的生物公司在目前看來並不是一個好選擇。進入這一領域的新公司必須要有真正的區分優勢：包括新的模式、全新靶點、全新方式等。但是僅有新穎性也不夠，還需要轉化醫學的前期研究以及儘早尋找出如何與基礎療法聯用，最好能在臨床前就能證明。另一個嚴峻的挑戰就是人才招募，有經驗的腫瘤免疫專家以及CMO/CSO恐怕是如今整個業界最炙手可熱的人才。在初始階段就考慮到未來與葯企合作也是十分重要的：哪些葯企會最「需要」這些產品來完善他們現有的管線（例如腫瘤免疫五強葯企），或是哪些葯企需要這一前沿項目來邁入腫瘤免疫領域（例如其他葯企）。對於這一領域的投資和周期而言，意識到初創企業與葯企合作的需求也是很重要的。比如，如果每家企業都已經有了一個PDx或者CTLA4項目，你如何有信心你自己的會有吸引力？這些靶點如今已不再受到投資老手的青睞。

伴隨著突破性的臨床數據發布，腫瘤生存期和涵蓋的腫瘤種類都已經得到了巨大改善，腫瘤免疫治療的大爆發無疑對患者是一個好消息。但是如同所有的高競爭領域一樣，腫瘤免疫療法的戰場上有贏家也會有輸家，腫瘤葯企面對這一快速變革領域制定的戰略將會左右他們的命運。未來的五年將會無比值得期待。

備註：本文編譯自lifescivc，原標題「I/O: The Strategic Supernova In Cancer Today」

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