今天轟動全球的抗癌新葯Niraparib到底是個啥？
今天早上，美國波士頓邊上的一個生物技術公司Tesaro火了，股票開市後翻了一倍還多，從$37瞬間飆到$77。
這一切都因為他家公布了抗癌新葯Niraparib的三期臨床實驗數據，結果出人意料的好，肯定會不久上市。
這是生物製藥圈的常態，高風險高回報。任何新葯臨床結果出來之前，誰都不敢打保票，如果失敗，一文不值；如果成功，股價暴漲。
在今天之前，Tesaro股價一年之內其實已經跌了33%，一夜之間鹹魚翻身。不知會有多少「專家」跳出來說：「我早就讓你們抄底吧，不聽我的！」
談錢傷感情，咱還是聊科學吧。
這個神奇的葯是什麼？
此藥名叫Niraparib，是一個針對PARP基因的靶向藥物，主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。
對了，它是口服藥，所以病人按時在家裡吃就好，不用去醫院輸液啥的。
它效果到底有多好？
今天公布的是一項針對晚期卵巢癌的三期臨床數據，這類病人第一次化療後，很多人會看似「治癒」，檢查不到癌症，但不幸的是90%都會複發，需要第二次化療，以前在兩次治療之間的「維持期」，沒有別的好辦法，明知很可能複發，還是只能幹等。
今天公布的臨床試驗就是在「維持期」中，使用Niraparib，結果發現有奇效：對有BRCA基因突變的卵巢癌，第一次化療後，如果保持每日口服Niraparib一次，「中位無進展生存時間」是21個月，而對照組使用安慰劑的病人，只有短短5.5個月。
「無進展生存」是癌症臨床試驗最常用的指標之一，描述的不是病人總生存時間，而是有效控制腫瘤的時間，這段時間內，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化，病人生活狀態會比較好，生活質量高。
21個月對5.5個月，幾乎是4倍！
當然，病人的總生存時間肯定會超過「無進展生存」，也就是說化療後，再使用Niraparib維持的BRCA突變病人，平均生存將顯著超過21個月，接近兩年，這對晚期卵巢癌病人來說，可以說是革命性的好消息。
毫無疑問，一旦此葯上市，醫生和病人都會毫不猶豫選擇，這就是這個葯值錢，股票公司暴漲的根本原因。
為什麼此葯這麼神？
剛才說了，Niraparib是屬於PARP抑制劑，這是一類針對PARP基因的靶向藥物，它不是對任何癌症都有效，而是主要用於BRCA1/2基因突變的病人，這體現了現在常說的癌症「精準醫療」。
為什麼PARP對BRCA突變癌細胞特別有效？
PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩個主要基因，是守護我們細胞健康的「左右護法」。由於環境的影響，我們身體里隨時隨地都在發生DNA突變，但由於這兩個護法的存在，保證了DNA突變後，99.9999%以上都能被順利修復，不然癌症發病率會比現在高得多。
但有些人由於先天或者後天原因，細胞BRCA基因本身就發生了突變，失去活性，因而他們的DNA突變後修復概率大大減弱，會快速積累更多的基因突變，這類人群產生癌症的概率也就大大增加。
由於還不完全清楚的原因，BRCA突變後主要影響女性，尤其會導致患卵巢癌和乳腺癌提高。其中患乳腺癌概率從不到10%，增加到55%到65%；患卵巢癌概率從1%，最多增加到39%。
BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。
一方面，它是優勢，因為它能更快地積累基因突變，進化得更快，更容易產生耐藥性，等等。
但另一方面，它是劣勢，因為已經沒有BRCA的癌細胞，如果再沒有了PARP，就徹底失去了修復DNA的能力，這會導致極度混亂，很快細胞就會死亡，即使癌細胞也不行。由於已經沒有BRCA，癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優勢，徹底混亂誰都受不了。
最強調組織紀律性的是誰？不是普通群眾，而是黑社會。
癌細胞就像黑社會，他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些「不守規矩」的能力，平時很爽，但BRCA+PARP同時沒有的話，就變成了「自殺性瘋狂」。黑社會，卒。
使用PARP抑制劑，BRCA突變癌細胞會徹底無法修復DNA，因此崩潰，而正常細胞因為還有BRCA存在，沒有PARP仍然能修復DNA，只是效果差一些，但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物，選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。
Niraparib應該會是第二個上市的PARP抑制劑，去年阿斯利康已經上市了PARP抑制劑Olaparib（也叫Lynparza），它因為效果顯著被批准用於BRCA突變的卵巢癌，銷售峰值預計會達到每年20億美元！
毫無疑問，這是個巨大的市場，因此後面還有好幾個類似藥物在追趕，光在美國就還有Rucaparib(Clovis公司)，Talazoparib(Medivation公司)等等。咱們中國也有，走在最前面的「百濟神州」BGB-290，已經在澳洲臨床試驗中展現了療效，希望能儘快在中國開展臨床試驗，惠及患者。
這些葯雖然在某些特性上有點不同，但機理大致相同，最後肯定都會搶同樣的市場。站在公司商業角度來說，是挺大的挑戰，但對病人來說，選擇多肯定是好事，何況這樣的競爭應該會導致藥物價格下降，政府談判的砝碼增加，最終希望醫保能承擔，不然一個月上萬塊多數中國患者還是吃不起。
雖然PARP抑制劑主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分攜帶BRCA突變，或者別的DNA修復缺陷，它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會不錯，包括部分前列腺癌，輸卵管癌，胰腺癌，兒童急髓白血病等。針對它們的臨床試驗都在進行中，拭目以待。
年輕女性的福音
PARP抑制劑的成功對年輕女性患者尤其重要。
據報道，中國所有乳腺癌中有5%~10%是BRCA突變，但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解，癌症發生需要多個基因突變，因此一般要很多年的積累，年輕人得癌症，很多都有先天因素導致基因突變加速，BRCA的突變就是可能因素之一，所以年輕乳腺癌患者裡面BRCA突變的比例高，是可以預見的。
姚貝娜、陳曉旭都是年輕乳腺癌患者，後來也都因此去世。從概率上講，她們很可能攜帶BRCA基因突變，如果真是這樣，使用現在的PARP抑制劑，或許會有非常不同的結果，很可惜，她們沒有等到這樣的機會。
最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌，很幸運是早期，我很佩服她公開病情的勇氣，祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應該做BRCA檢測，無論結果如何，都能更好地針對性用藥。
同時，如果年輕女性患者有子女，或者以後準備生育，這些基因突變的信息還能指導是否需要給子女做類似檢測，以便了解風險。
新葯帶來新選擇
今天這個新聞，心理情緒最複雜的可能是另一位年輕女性：好萊塢影星安吉麗娜. 朱莉。
這位世界「最性感的女人」，由於攜帶遺傳性BRCA1基因突變，預測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌，於是她在事業巔峰期，37歲做了預防性雙側乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。
她的舉動喚起了全世界無數人對BRCA基因突變，遺傳性癌症，癌症篩查的理解，可能拯救了很多人，從這個角度絕對是功德無量。但她自己，或者其他類似的突變攜帶者，如此「壯士斷腕」是否是最佳選擇，科學界一直是有很大爭議的。
首先因為87%的概率不是100%，她不一定會得癌症，而做預防性切除對身體的損傷是100%。對於朱莉來說，她最大的願望是「參加子女的大學畢業典禮」，因此她不願意冒險。這是個人選擇，無可厚非。
Niraparib這類突破性藥物帶來更大的問題是：如果癌症不再是絕症，這樣做是否還值得？
現在，Niraparib已經證明它可以讓BRCA突變的卵巢癌病人，平均高質量生活近兩年。加上最近很火的PD1抑制劑等新型免疫藥物，理論上也對BRCA1突變病人有非常不錯的效果。新的靶向藥物+免疫藥物，或許不久很多BRCA突變癌症就能被變成慢性病。
假設朱莉不做手術，60歲真得了癌症，那已經是20年之後了，科學進步很快，萬一到時候有更大突破呢？
我很想問朱莉：如果能重來，你還會做同樣的決定嗎？
本文同時首發在「菠蘿因子」（checkpoint_1）。
健康君編輯 miffyyz
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