RRx-001：從炸藥原料到抗癌新葯

健康 06-03

文 Tom Marsilje

翻譯朱雪峰賀曉暉

發表時間 2015年11月17日

寫在前面

前幾天，我在「目前無法治癒的科學家」專欄發表文章，介紹了一種具有非常獨特的作用機制，代號為「RRx-001」的實驗性新葯。在一些早期臨床試驗中RRx-001均取得了令人振奮的試驗結果，其中包括一個針對轉移性的結直腸癌的隨機二期臨床（BCT02096354）試驗。

本文將給大家提供更為詳盡的「導演剪輯加長版本」！著重向大家展示藥物研發，尤其是RRx-001的發現及開發過程中的一些引人入勝的幕後故事。RRx-001不是一個典型的藥物分子，而它背後的故事同樣也是非典型的！這個故事中的許多方面是既令人驚嘆又能給人帶來啟發的。

RRx-001：從炸藥原料到抗癌新葯

神奇的RRx-001

為什麼我認為RRx-001是一款如此神奇的試驗性新葯呢？這要從表觀遺傳學說起。

「表觀遺傳學」（Epigenetics）就如同是在DNA遺傳密碼上運行的軟體，通過它，可以打開或關閉基因。而癌細胞和腫瘤正是在許多方面利用了表觀遺傳系統來達到它們長生不死的目的。例如：

?當癌細胞應該停止生長時，打開了一些會導致癌細胞繼續生長的基因。

?關閉了某些在正常情況下會導致癌細胞停止生長或者死亡的基因。

?關閉或打開某些基因，從而幫助腫瘤逃避免疫系統的監控。

?關閉或打開某些基因，從而導致腫瘤對化療產生耐藥性。

初步的臨床試驗數據顯示，RRx-001以非常獨特的方式影響著許多表觀遺傳學通路，從而產生意想不到的療效。多名已經對FOLFIRI化療產生耐藥性的結直腸癌患者，當他們使用了RRx-001後，體內的腫瘤竟然對FOLFIRI化療產生了「復敏效應」（也就是FOLFIRI化療對腫瘤再次有效），而且並無明顯的副作用。

不久以前，RRx-001的一期臨床試驗數據剛剛發表在《柳葉刀腫瘤學》雜誌上。除此之外，該臨床試驗中兩個結直腸癌患者的病例報告也已經發表。最近，二期臨床的初步數據也已經在有關的學術會議上得以公布，而目前正在進行的隨機二期臨床試驗也進展順利，極有可能會進一步證實一期臨床的結果。

而更令人振奮的是，RRx-001的橫空出世為「連續循環」的治療模式提供了可能：當第一輪FOLFIRI化療失效，病人可服用RRx-001復敏，接著進行第二輪FOLFIRI化療，失效後再服用RRx-001復敏……當然，目前這只是一個未經證實的科學假設。

令人好奇的是，這樣的「循環」能夠持續多少次？如果這種「連續循環」的治療方法能夠在相當多數量的病人身上起作用，那麼它很有可能改變四期結直腸癌患者現有的護理標準，並且顯著延長病人的生存期。現階段，這只是一個科學假設！但我盼望這一假設最終會通過臨床試驗而實現。

RRx-001的起源

RRx-001由何而來？它是如何被開發成用於治療結直腸癌以及其它類型癌症的藥物的呢？這其中的幕後故事真可以說是現代藥物研發過程中最為獨特的故事！

在開發該葯的公司網站上，可以找到有關這個故事的完整的版本。今天，我想藉助這個故事，向大家描述在藥物研發過程中一些既常見但又是不可或缺的起決定作用的因素：機遇，直覺，不懈的努力以及身為科學家「伯樂」對整個研發過程產生的重要影響。而相中了RRx-001的伯樂則是一位身患結直腸癌的化學家。

RRx-001故事中的主人公，Mark Bednarski，原本是一所頂級大學（加州大學伯克利分校）的化學教授。不幸的是，在過了33歲生日後不久，他被診斷為患有早發性結直腸癌。這一診斷徹底改變了他的生活。不久之後，Bednarski教授去了鄰近另一所頂級大學（斯坦福大學）的醫學院，並最終成為那裡的放射學教授。

RRx-001作為潛在的癌症藥物，這一靈感是在一個最令人意想不到的地方孕育的，那就是猶他州的滑雪場。

一個偶然的機會，Bednarski教授在猶他州的一個滑雪場碰到了另一位來自ATK Thiokol公司的化學家。ATK Thiokol公司是著名的國防和航空航天承包商，主要從事設計並製造火箭燃料及軍用炸藥。當兩位化學家不期而遇，即便他們的研究領域不同，聊天的話題仍然離不開各自的研究工作。

倆人一邊聊天，一邊在雪地上畫分子結構。其中那些跟RRx-001有關聯的分子結構式，激起了Bednarski教授強烈的興趣！是的，這些化學結構是為合成炸藥而設計的，然而敏銳的科學思維和直覺告訴他，這些擁有非常獨特結構的分子可能有潛在的藥用價值。

這些分子的結構太獨特了，相信絕大多數的藥物化學家，包括我自己，是絕不會這樣腦洞大開，認為它們有潛在的藥用價值的。換而言之，如果有人將這些化合物作為藥物向我推薦，我一定會避之唯恐不及的。我一向不看好那些貌似來自炸藥或者火箭燃料工業的化學品！

不走尋常路的分子結構

那麼，這些化學結構到底有多獨特呢？

不要忘了，這些化學物質是由製造炸藥和火箭燃料的專家設計的，它們原本就不是作為潛在的藥物而設計的。它們的化學結構清清楚楚地顯示了這一設計背景。為了方便學化學的讀者，我將RRx-001的結構粘貼在下面。

RRx-001：從炸藥原料到抗癌新葯

對於沒有化學背景的讀者，我就不詳述為什麼這樣的化合物不像是一個正經的藥物了，而且這樣結構的化合物通常是不會被製藥公司選中去測試的。

為什麼？

原因其實很簡單：首先因為乍眼一看就知道這些是來自炸藥或火箭燃料工業的化學物質；其次藥物化學家都不太喜歡在一個藥物分子的末端接一個溴原子（Br）。

為什麼？

長話短說，因為這種物質常常是有毒的。

然而，RRx-001真是好運當頭！到目前為止，根據早期的臨床測試，同絕大多數的癌症藥物相比，RRx-001顯示不同尋常的低毒性：沒有噁心，脫髮，疲勞感，也沒有低血球計數。這跟標準的化療或之前報道過的表觀遺傳藥物的副反應有天壤之別！

重點強調一下，雖然在化學結構上，RRx-001很容易與炸藥或火箭燃料聯繫在一起，但RRx-001本身是不會爆炸的。所以不要擔心，沒有癌症患者在服用它的時候發生過爆炸！因為RRx-001隻是一個用於合成炸藥或者火箭燃料的「合成中間體」。

不過，這恰恰也說明Bednarski教授的直覺實在是太不可思議了！同時也告訴我們，作為藥物研發領域之外的科學家，用全新的眼光和視角來審視這些潛在的藥物時，往往會有意想不到的收穫。

起初，Bednarski教授只是認為RRx-001獨特的化學性質可能有助於在放療中選擇性地破壞癌細胞。沿著這一思路，他與同事兼公司共同創始人Susan Knox博士進行了合作。Knox博士是一位職業放射腫瘤學家。

這些年來，隨著越來越多的科學同行加入到測試RRx-001的行列中，人們漸漸地發現RRx-001的獨特結構也會影響腫瘤的表觀遺傳通路。正如前文所述，這進一步拓寬了該葯的使用空間，使更多患者受益。

契而不舍的研發精神

新葯研發很難，難於上青天！

我在紀錄片「眾病之王」（著名電影導演Ken Burns擔任執行製片人的一部介紹癌症的紀錄片）中說過這樣一句話：「藥物化學家都是永恆的樂觀主義者，因為可以說我們職業生命中99.99%的努力是在與失敗為伍。」

首先，你設計的化學反應有可能不成功，不能合成你的目標化合物。即便合成過程成功了，這個化合物可能會在體外測試中沒有活性。倘使體外測試有活性了，這個化合物還可能無法充分進入動物的血液循環系統並倖存下來。如果過了這一關，化合物還必須在動物模型上顯示療效。即便在動物模型上有療效了，接下來還有動物毒性試驗。即使所有動物試驗都通過了，之後的人體測試更是困難重重：化合物是否能充分進入人體的血液循環系統並倖存下來（人體葯代動力學測試），是否在人體中安全，堅持到最後的化合物還有可能在參加臨床試驗的病人身上沒有療效而失敗。

不管你信不信，與真實的情況相比，上面的描述還只算是輕描淡寫了。事實上，在一個化合物最終成為一個真正的藥物之前，它必定是經歷了千難萬阻。

必須承認新葯研發是迄今人類所從事過的最艱難的嘗試之一。儘管如此，這樣的嘗試能夠給芸芸眾生帶來滿足醫療需求的機會，並極大地改善我們的生活品質。因此，這也是人類最有價值的嘗試之一。

正因為新葯研發困難重重，每個成功的藥物背後必定至少有一位堅定的推進者。只要有可靠的數據表明，某個潛在的藥物有可能抵達「終點線」而順利成為真正的藥物，這位推進者就必定會毫不猶豫地信任它、捍衛它，願意冒著失敗的危險向前推進它。即使在最順利的情況下，充當這樣一位推進者，依然是件非常艱難的事。而要向前推進一個源自炸藥工業界的結構怪異的藥物分子，這更需要過人的勇氣和智慧。

Mark Bednarski教授就是RRx-001的第一位堅定的倡導者、推進者。正是由於他的不懈努力，RRx-001得以在針對包括結直腸癌在內的多個癌症類型的五個臨床試驗中得到測試。

留給人類的珍貴遺產

在與癌症頑強鬥爭了14年後，Mark Bednarski教授不幸於2006年2月18日去世。享年僅47歲。

眾多的科學家、患者及醫生參與了RRx-001的研發工作。《柳葉刀腫瘤學》雜誌評論道：「RRx-001是一類全新泛表觀遺傳藥物中的一員（名為二硝基氮雜環丁烷），已在早期的臨床試驗中顯示出非凡前景。」雖然目前仍然有許多未知數，更多的臨床試驗正在進行中，以便進一步驗證在早期臨床試驗中觀察到的安全性和有效性。

如果它最終被批准用於治療四期結直腸癌，RRx-001將是我在藥物研發中見證過的集機遇、直覺、執著以及來自化學家患者的影響力於一身的最好例子。這要歸功於結直腸癌患者群中的一員，Mark Bednarski教授。

RRx-001：從炸藥原料到抗癌新葯

（免責聲明：我的腫瘤科醫生是RRx-001臨床試驗中某個試驗地點的項目負責人。）

健康君編輯 miffyyz

參考文獻

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