盧冠達博士Science玩轉細胞編程

合成生物學使得研究人員能夠編程細胞執行一些新功能，如響應一種特殊的化學物質發出熒光，或是響應疾病標記物生成藥物。現在麻省理工學院（MIT）的工程師們朝著設計出複雜得多的迴路邁進了一步，編程細胞記住並對一系列的事件做出了響應。這項研究發布在7月22日的《科學》（Science）雜誌上。

麻省理工學院電子學研究實驗室合成生物學研究組負責人、電子工程、計算機科學和生物工程系的副教授盧冠達（Timothy Lu）博士是這篇論文的資深作者。這位年僅三十五歲的科研新星曾被麻省理工的百年期刊《技術評論》評為世界青年科技創新家。他不僅在合成生物學領域碩果累累，近年也取得了多項CRISPR研究的重要成果。

研究人員說，這些細胞以正確的順序記住了三個不同的輸入信號，不過這種方法應該可擴展至整合更多的刺激。利用這一系統，科學家們可以追蹤以特定的順序發生的細胞事件，構建出環境感測器儲存複雜的歷史，或是編程細胞的軌跡。

盧冠達說：「如果你能將存儲器元件與計算整合到一起，你就可以構建出非常複雜的計算系統。」

這種方法使得科學家們能夠構建出生物「狀態機器」——根據它們接收輸入信號的特性和順序以不同的狀態存在的裝置。研究人員還能構建出軟體幫助用戶設計一些迴路，實現有著不同行為的狀態機器，隨後在細胞中進行測試。

長期記憶

2013年，盧冠達和同事們設計出了一些能夠執行一種邏輯功能的細胞迴路，然後通過將其編碼在它們的DNA中儲存了這一事件的記憶。

在這篇新論文中，他們編碼的狀態機器迴路依賴於所謂的重組酶（recombinase）。當被細胞內的特定輸入信號，例如化學信號激活時，重組酶會根據稱作為識別位點的兩個DNA靶序列的方向刪除或顛倒一段特殊的DNA。這些位點之間的這段DNA可能包含響應不同輸入信號的其他重組酶的識別位點。如果隨後第二或第三個重組酶被激活，翻轉或刪除這些位點會改變DNA上將發生的事件。因此，測序DNA可以確定一個細胞的歷史。

在只具有兩種輸入信號、最簡單版本的這一系統中，這一迴路具有5種可能的狀態：不響應任何輸入信號，只響應輸入信號A，只響應輸入信號B，先響應輸入信號A然後是輸入信號B，及先響應輸入信號B然後是輸入信號A。研究人員還設計並構建出了記錄三種輸入信號的迴路，其具有16種可能的狀態。

在這項研究中，研究人員編程大腸桿菌細胞響應了實驗室試驗中常用的一些物質，包括Atc（抗生素四環素的一種類似物），一種叫做阿拉伯糖（arabinose）的糖類，一種叫做DAPG的化學物質。而要實現醫學或環境應用，可以重新改造這些重組酶響應其他的條件如酸性或特異轉錄因子的存在。

基因控制

在構建出可以記錄一些事件的迴路後，研究人員隨後將一些基因與一些遺傳調控元件一起，整合到了一系列重組酶結合位點中。在這些迴路中，當重組酶重排DNA時，這些迴路不僅記錄了信息，還控制了開啟或關閉的基因。

研究人員採用編碼綠色、紅色和藍色不同熒光蛋白的三種基因，構建出對應兩種輸入信號各自的特性和順序，表達不同熒光蛋白組合的迴路測試了這一方法。例如，當細胞攜帶著先接收輸入信號A然後是輸入信號B的迴路時，它們會發紅光和綠光，先接收輸入信號B然後是輸入信號A的細胞會發紅光和和藍光。

盧冠達的實驗室現在希望利用這種方法來研究被一系列事件，如細胞因子和其他信號分子出現或某些基因激活所控制的一些細胞過程。

論文的第一作者、麻省理工學院和哈佛大學研究生Nathaniel Roquet說：「我們可以記錄和響應不只是生物事件的組合，還有它們的順序，這一想法開闢了大量潛在的應用。我們對於哪些因子調控了特異細胞類型的分化或導致了某些疾病的進展已了解了許多，但對於這些因子的時間組織卻還知之甚少。這是我們希望利用我們的裝置探索的一個領域。」

例如，科學家們可以利用這一技術追蹤幹細胞或其他未成熟細胞成為分化的、成熟細胞類型的軌跡。他們還可以追蹤癌症一類疾病的進展。近期的一項研究顯示，獲得致癌突變的順序可以決定疾病的行為，包括癌細胞如何響應藥物及發展為腫瘤。此外，工程師們可以利用這裡開發出的這些狀態機器平台來編程一些細胞功能和分化信號通路。

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